Dasatinib: Tyrosinkinaseinhibitor zweiter Generation bei CML und Ph plus ALL
Dasatinib (Handelsname Sprycel, Bristol Myers Squibb) ist ein oraler Multikinaseinhibitor zweiter Generation, der vor allem als Therapie der chronischen myeloischen Leukämie (CML) und der Philadelphia Chromosom positiven akuten lymphatischen Leukämie (Ph plus ALL) eingesetzt wird. Es wurde 2006 in den USA und 2007 in Europa zugelassen, mit Indikation für Patientinnen und Patienten mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Imatinib, dem Erstlinien Tyrosinkinaseinhibitor (TKI).
Dasatinib hat im Vergleich zu Imatinib eine deutlich höhere Wirkstärke gegen die BCR ABL Tyrosinkinase (etwa 325 fach potenter) und ein breiteres Aktivitätsspektrum, was es bei vielen Imatinib resistenten Mutationen wirksam macht. Die einzige BCR ABL Mutation, gegen die Dasatinib unwirksam ist, ist die T315I Mutation, für die Ponatinib oder Asciminib eingesetzt werden. Mit der zunehmenden Erfahrung wird Dasatinib zunehmend auch in der Erstlinie der CML diskutiert.
Wirkmechanismus
Dasatinib ist ein potenter Inhibitor mehrerer Tyrosinkinasen, vor allem BCR ABL (das Fusionsprotein der Philadelphia Translokation t(9;22) bei CML und Ph plus ALL), SRC Familienkinasen (SRC, LCK, YES, FYN), c KIT, PDGFR alpha und beta, sowie ephrin Rezeptoren.
Bei CML führt die Hemmung der konstitutiv aktivierten BCR ABL Tyrosinkinase zur Apoptose der leukämischen Zellen. Anders als Imatinib, das nur die inaktive Konformation von BCR ABL bindet, bindet Dasatinib sowohl die inaktive als auch die aktive Konformation, was die höhere Wirkstärke und das breitere Wirkspektrum gegen Mutationen erklärt.
Pharmakokinetisch wird Dasatinib oral mit einer Bioverfügbarkeit von etwa 30 Prozent resorbiert, mit deutlicher pH Abhängigkeit. Halbwertszeit etwa 3 bis 5 Stunden, Metabolisierung über CYP3A4. Die kurze Halbwertszeit erlaubt eine ein mal tägliche Einnahme bei CML, weil die Wirkung am Knochenmark auch nach Spiegelabfall anhält.
Anwendungsgebiete
- Chronische myeloische Leukämie (CML) chronische Phase: Erstlinie oder bei Imatinib Resistenz/Unverträglichkeit
- CML akzelerierte Phase und Blastenkrise: Standardtherapie
- Philadelphia Chromosom positive akute lymphatische Leukämie (Ph plus ALL): in Kombination mit Chemotherapie oder als Monotherapie bei Rezidiv
- Pädiatrische CML und Ph plus ALL: seit 2017 für Kinder ab 1 Jahr zugelassen
Dosierung und Einnahme
CML chronische Phase: 100 mg einmal täglich oral. CML akzelerierte Phase, Blastenkrise oder Ph plus ALL: 140 mg einmal täglich (Erwachsene) oder zweimal 70 mg geteilt.
Pädiatrische Dosierung: nach Körpergewicht und Indikation, etwa 60 mg/m² einmal täglich bei chronischer Phase CML.
Einnahme: mit oder ohne Nahrung, möglichst zur gleichen Tageszeit. Die Resorption ist pH abhängig, Magensäure produzierende Wirkstoffe (Antazida, PPI) können die Bioverfügbarkeit reduzieren.
Bei Niereninsuffizienz: in der Regel keine Dosisanpassung. Bei Leberinsuffizienz mittelschwer bis schwer: Dosisanpassung erforderlich.
Nebenwirkungen
Sehr häufig: Knochenmarksuppression mit Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie; Pleuraerguss (eine charakteristische Nebenwirkung von Dasatinib); periphere Ödeme; Diarrhö; Übelkeit; Hautausschlag; Müdigkeit; Kopfschmerzen; muskuloskelettale Schmerzen.
Häufig: Hepatotoxizität, Hyperurikämie, Hypokalzämie, Hyperglykämie, Pleuritis, Hypertension.
Schwerwiegend: pulmonale arterielle Hypertonie (kann reversibel sein, aber auch persistieren), QT Verlängerung mit Torsade de Pointes Risiko, schwere Blutungen (vor allem gastrointestinal und intrakraniell), schwere Infektionen einschließlich Reaktivierung von Hepatitis B, kardiovaskuläre Ereignisse einschließlich Myokardinfarkt.
Wichtig, Pleuraerguss: tritt bei etwa 25 Prozent der Patientinnen und Patienten auf, vor allem nach mehreren Monaten Therapie. Symptome sind Atemnot, Husten, Brustschmerzen. Behandlung mit Diuretika, Steroiden, ggf. Therapieunterbrechung oder Dosisreduktion. Bei Ph plus ALL und höheren Dosen ist die Inzidenz höher.
Wechselwirkungen
- Starke CYP3A4 Hemmer (Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, HIV Proteasehemmer): deutlich erhöhte Dasatinib Spiegel, Kombination möglichst vermeiden oder Dosisreduktion
- Starke CYP3A4 Induktoren (Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Johanniskraut): erheblich reduzierte Dasatinib Spiegel, Kombination meiden
- Magensäure beeinflussende Wirkstoffe (PPI, H2 Blocker, Antazida): reduzierte Dasatinib Resorption; Antazida im Abstand von mindestens 2 Stunden einnehmen, PPI möglichst vermeiden oder ersetzen durch H2 Blocker mit zeitlichem Abstand
- QT verlängernde Wirkstoffe: additive QT Verlängerung
- Antikoagulantien und NSAR: erhöhtes Blutungsrisiko bei Thrombozytopenie
Besondere Hinweise
Schwangerschaft und Stillzeit: kontraindiziert. Sichere Kontrazeption während und mindestens 3 Monate nach Therapie. Bei Männern ebenfalls Kontrazeption empfohlen.
Vor Therapiebeginn: Blutbild, Lebertransaminasen, Elektrolyte (Magnesium, Calcium, Kalium), EKG (QT Zeit), Echokardiographie zur Beurteilung der pulmonalen Hypertonie Disposition, Hepatitis B Screening.
Monitoring: Blutbild wöchentlich in den ersten 2 Monaten, dann monatlich; Lebertransaminasen monatlich; molekulare Diagnostik (BCR ABL PCR) alle 3 Monate zur Beurteilung des Ansprechens (Major Molecular Response Ziel); EKG bei kardialen Risikofaktoren oder QT Verlängerung; Lungenfunktion und Echokardiographie bei Atemnot.
Therapietreue: die regelmäßige tägliche Einnahme ist entscheidend für den Therapieerfolg. Studien zeigen, dass schon eine Adhärenz unter 90 Prozent das Risiko des Therapieversagens deutlich erhöht.
Therapieabbruch: bei tiefem molekularem Ansprechen über mehrere Jahre kann ein Therapieauslassversuch (Treatment Free Remission) erwogen werden, mit engmaschiger BCR ABL Kontrolle und Wiederbeginn bei molekularem Rezidiv.
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Häufig gestellte Fragen
Was ist die Philadelphia Translokation?
Die Philadelphia Translokation t(9;22) ist eine genetische Veränderung, bei der die Chromosomen 9 und 22 Stücke austauschen. Das Resultat ist das BCR ABL Fusionsgen, das eine konstitutiv aktivierte Tyrosinkinase codiert. Diese aktiviert in den hämatopoetischen Stammzellen das Wachstum und blockiert die Apoptose, was zur CML und einigen Formen der ALL führt. Tyrosinkinaseinhibitoren wie Dasatinib zielen direkt auf diese krankheitsverursachende Kinase ab.
Was ist ein Pleuraerguss und wie wird er behandelt?
Ein Pleuraerguss ist eine Flüssigkeitsansammlung zwischen Lunge und Brustwand. Symptome sind Atemnot, Husten und Brustschmerzen. Unter Dasatinib ist der Pleuraerguss eine charakteristische Nebenwirkung, vor allem nach mehreren Monaten Therapie. Die Behandlung umfasst Diuretika, Glukokortikoide, gegebenenfalls Punktion des Ergusses, Therapieunterbrechung oder Dosisreduktion. Bei wiederkehrendem Erguss kann ein Wechsel auf einen anderen TKI sinnvoll sein.
Wie wird der Therapieerfolg überprüft?
Mit der quantitativen PCR Bestimmung des BCR ABL Transkripts im Blut, ausgedrückt nach internationaler Skala. Ziele sind Major Molecular Response (MMR, BCR ABL unter 0,1 Prozent) und tiefere Niveaus. Diese Messung wird alle 3 Monate durchgeführt und ist ein zentrales Werkzeug zur Therapiesteuerung.
Kann ich Dasatinib jemals wieder absetzen?
Nach mehrjähriger Therapie mit anhaltend tiefem molekularem Ansprechen (BCR ABL unter 0,01 Prozent für mindestens 2 Jahre) kann ein Therapieauslassversuch unter engmaschiger Kontrolle erwogen werden. Etwa 50 Prozent der Patientinnen und Patienten bleiben dauerhaft in molekularer Remission, andere benötigen einen Wiederbeginn. Diese Strategie wird in Studien und in spezialisierten Zentren angeboten.
Quellen
- EMA, Sprycel (Dasatinib) EPAR
- DGHO Onkopedia, Chronische myeloische Leukämie
- Gelbe Liste, Dasatinib Wirkstoffprofil
- BfArM, Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
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