Sunitinib: Inhibidor multicinasa oral (TKI) en carcinoma renal, GIST y NET
Sunitinib (nombre comercial Sutent, Pfizer) es un inhibidor multicinasa oral (TKI) de primera generación, autorizado en Europa en 2006. Inhibe simultáneamente varias tirosina cinasas, sobre todo VEGFR (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 1, 2, 3), PDGFR alfa y beta (Platelet Derived Growth Factor Receptor), KIT, FLT3 y RET. Esta inhibición multicinasa explica tanto la acción antiangiogénica como la directa antitumoral.
Sunitinib ha revolucionado el tratamiento del carcinoma renal metastásico y es también estándar en el tumor del estroma gastrointestinal (GIST) y los tumores neuroendocrinos pancreáticos (pNET). Con la introducción de terapias más recientes (cabozantinib, lenvatinib, pazopanib, tivozanib en RCC, así como inhibidores de puntos de control inmune), el papel de sunitinib ha cambiado en algunas indicaciones, pero sigue siendo una opción importante, sobre todo en primera línea y en grupos de pacientes específicos.
Mecanismo de acción
Sunitinib se une de forma competitiva al sitio de unión de ATP de varios receptores tirosina cinasa y bloquea su actividad de fosforilación. Los receptores inhibidos controlan vías de señalización para crecimiento tumoral (KIT, FLT3, RET), angiogénesis (VEGFR 1, 2, 3) y activación estromal (PDGFR alfa, beta).
La inhibición de VEGFR conduce a una reducción de la neogénesis vascular tumoral (efecto antiangiogénico), lo que es muy eficaz especialmente en tumores muy vascularizados como el carcinoma renal. La inhibición de KIT explica la acción en GIST, que en más del 80 por ciento de los casos presenta una mutación KIT activada de manera constitutiva.
Farmacocinéticamente, sunitinib se absorbe oralmente independientemente de la comida (con o sin alimentos). Vida media unos 40 a 60 horas, el metabolito activo tiene incluso una vida media de 80 a 110 horas, lo que explica la acumulación lenta a lo largo de varios días. Metabolismo a través de CYP3A4. Eliminación predominantemente biliar.
Indicaciones
- Carcinoma renal metastásico o localmente avanzado (mRCC): en primera línea y en líneas posteriores, a menudo combinado o alternado con inhibidores de puntos de control inmune
- Tumor del estroma gastrointestinal (GIST): tras fracaso o intolerancia al imatinib
- Tumores neuroendocrinos pancreáticos (pNET): en tumores no resecables o metastásicos
- Terapia adyuvante tras nefrectomía en carcinoma renal de alto riesgo: evaluado en algunos estudios, papel debatido
- Off label: carcinoma tiroideo (medular), HCC, sarcomas, otros tumores dependientes de VEGF
Dosificación y administración
Estándar mRCC y GIST: 50 mg una vez al día por vía oral durante 4 semanas, seguido de 2 semanas sin tratamiento (esquema 4/2). La pausa reduce la toxicidad y permite la recuperación de los tejidos normales.
pNET: 37,5 mg una vez al día de forma continua (sin pausa).
En insuficiencia renal: en general no requiere ajuste de dosis. En insuficiencia hepática: ajuste de dosis en insuficiencia moderada a grave.
Con inhibidores potentes de CYP3A4: reducción de dosis a 37,5 mg, con inductores potentes aumento posible a 87,5 mg, individualmente según efecto y toxicidad.
Administración: con o sin comida, a ser posible siempre a la misma hora. En náuseas y vómitos, la toma con comidas puede ayudar.
Efectos adversos
Muy frecuentes: fatiga (uno de los principales motivos de ajuste terapéutico), diarrea, náuseas, estomatitis, síndrome mano pie (hiperqueratosis, dolor, hinchazón en palmas y plantas), exantema, alteraciones del gusto, hipertensión, hipotiroidismo, mielosupresión con neutropenia, trombocitopenia y anemia, aclaramiento del cabello (pérdida de pigmento), coloración amarillenta de la piel.
Graves: insuficiencia cardíaca y disfunción ventricular izquierda, crisis hipertensivas, eventos tromboembólicos incluyendo ictus e infarto de miocardio, hemorragias graves, perforación gastrointestinal, síndrome nefrótico, pancreatitis aguda, hepatotoxicidad grave, síndrome de lisis tumoral en grandes masas tumorales, reacciones cutáneas graves (síndrome de Stevens Johnson), raramente fascitis necrotizante.
Importante: la hipertensión bajo sunitinib es un efecto de clase de los TKI antiangiogénicos. Una monitorización estrecha de la tensión arterial (al inicio diaria, luego semanal) y, si es necesario, terapia antihipertensiva, son esenciales. El hipotiroidismo se desarrolla a menudo de forma insidiosa, el control regular de TSH es estándar.
Interacciones
- Inhibidores potentes de CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, claritromicina, inhibidores de la proteasa del VIH): niveles aumentados de sunitinib, reducción de dosis a 37,5 mg
- Inductores potentes de CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenitoína, hierba de San Juan): niveles reducidos de sunitinib, aumento de dosis a 87,5 mg posible
- Sustancias que alargan QT: alargamiento aditivo del QT, precaución y monitorización ECG
- Anticoagulantes: riesgo aumentado de hemorragia en trombocitopenia
- Otras sustancias antiangiogénicas: toxicidad aditiva (hipertensión, alteración de la cicatrización, hemorragia)
Indicaciones especiales
Embarazo y lactancia: contraindicados. Anticoncepción segura durante y al menos 4 semanas tras la terapia. También se recomienda anticoncepción en hombres.
Antes de iniciar el tratamiento: ecocardiografía para evaluación de la FEVI, ECG (QT), tensión arterial, TSH, hemograma, transaminasas hepáticas, creatinina, análisis de orina (proteinuria).
Monitorización durante el tratamiento: hemograma y tensión arterial semanales en los primeros 2 meses, luego mensuales; TSH cada 3 meses; control de FEVI con síntomas o factores de riesgo; análisis de orina ante sospecha de síndrome nefrótico.
Trastornos de cicatrización: sunitinib inhibe la cicatrización por acción antiangiogénica. Antes de procedimientos quirúrgicos electivos, debe pausarse la terapia 1 a 2 semanas antes y no reiniciarse postoperatoriamente antes de la cicatrización completa.
Adherencia: la toma correcta según el esquema (4 semanas de terapia, 2 semanas de pausa) es importante. En toxicidad puede prolongarse la pausa o reducirse la dosis, lo que a menudo mejora la tolerabilidad sin reducir significativamente la eficacia.
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Preguntas frecuentes
¿Qué es un inhibidor multicinasa?
Los inhibidores multicinasa son sustancias que inhiben simultáneamente varios receptores tirosina cinasa. A diferencia de los inhibidores altamente selectivos (por ejemplo imatinib para BCR ABL en LMC), bloquean en paralelo muchas vías de señalización, lo que puede ser ventajoso en tumores con varias vías activadas. La desventaja son efectos adversos más amplios, porque también se influyen funciones de tejidos normales.
¿Qué es el síndrome mano pie?
El síndrome mano pie (eritrodisestesia palmo plantar) es una afección cutánea de las palmas y plantas con hiperqueratosis, dolor, hinchazón, ardor y a veces formación de ampollas. Aparece con muchos inhibidores multicinasa y algunas quimioterapias. Tratamiento con medidas dermocosméticas (cremas grasas, evitar presión, medidas refrescantes), en formas graves pausa terapéutica o reducción de dosis.
¿Por qué tengo presión alta bajo sunitinib?
La inhibición de VEGFR reduce la producción de óxido nítrico en los vasos y conduce a vasoconstricción e hipertensión. Este efecto de clase de los TKI antiangiogénicos aparece en alrededor del 30 por ciento de las pacientes y pacientes, a menudo ya en las primeras semanas. El tratamiento con antihipertensivos clásicos (IECA, sartanes, antagonistas del calcio) suele ser bien eficaz. La hipertensión es a menudo reversible tras el final de la terapia.
¿Por qué la pausa después de 4 semanas de tratamiento?
El esquema de 4 semanas de terapia más 2 semanas de pausa se estableció en los estudios de registro y reduce la toxicidad acumulativa (mielosupresión, síndrome mano pie, mucositis). En la pausa, los tejidos normales se recuperan, mientras que el efecto antitumoral continúa por la larga vida media. En pNET el tratamiento es continuo sin pausa, porque la toxicidad a la dosis menor (37,5 mg) es más tolerable.
Fuentes
- EMA, Sutent (Sunitinib) EPAR
- DGHO Onkopedia, Carcinoma renal y GIST
- Gelbe Liste, perfil del principio activo sunitinib
- BfArM, Instituto Federal alemán de Medicamentos y Productos Sanitarios
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