Sunitinib: Oraler Multikinaseinhibitor (TKI) bei Nierenzellkarzinom, GIST und NET
Sunitinib (Handelsname Sutent, Pfizer) ist ein oraler Multikinaseinhibitor (TKI) der ersten Generation und wurde 2006 in Europa zugelassen. Er hemmt mehrere Tyrosinkinasen gleichzeitig, vor allem VEGFR (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 1, 2, 3), PDGFR alpha und beta (Platelet Derived Growth Factor Receptor), KIT, FLT3 und RET. Diese Multikinaseinhibition erklärt sowohl die antiangiogene als auch die direkte antitumorale Wirkung.
Sunitinib hat die Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms revolutioniert und ist auch beim gastrointestinalen Stromatumor (GIST) und bei pankreatischen neuroendokrinen Tumoren (pNET) Standard. Mit der Einführung neuerer Therapien (Cabozantinib, Lenvatinib, Pazopanib, Tivozanib bei RCC, sowie Immuncheckpoint Inhibitoren) hat sich der Stellenwert in einigen Indikationen verändert, Sunitinib bleibt aber eine wichtige Option vor allem in der Erstlinie und bei spezifischen Patientengruppen.
Wirkmechanismus
Sunitinib bindet kompetitiv an die ATP Bindungsstelle mehrerer Tyrosinkinase Rezeptoren und blockiert deren Phosphorylierungsaktivität. Die hemmten Rezeptoren steuern Signalwege für Tumorwachstum (KIT, FLT3, RET), Angiogenese (VEGFR 1, 2, 3) und Stromaaktivierung (PDGFR alpha, beta).
Die VEGFR Hemmung führt zur Reduktion der Tumorgefäßneubildung (antiangiogene Wirkung), was vor allem bei stark vaskularisierten Tumoren wie Nierenzellkarzinom hochwirksam ist. Die KIT Hemmung erklärt die Wirkung bei GIST, das in über 80 Prozent der Fälle eine konstitutiv aktivierte KIT Mutation aufweist.
Pharmakokinetisch wird Sunitinib oral mit unabhängiger Bioverfügbarkeit von Nahrung resorbiert (mit oder ohne Mahlzeit). Halbwertszeit etwa 40 bis 60 Stunden, der aktive Metabolit hat sogar eine Halbwertszeit von 80 bis 110 Stunden, was die langsame Anreicherung über mehrere Tage erklärt. Metabolisierung über CYP3A4. Eliminierung überwiegend biliär.
Anwendungsgebiete
- Metastasiertes oder lokal fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom (mRCC): Erstlinie und in nachfolgenden Linien, oft kombiniert oder im Wechsel mit Immuncheckpoint Inhibitoren
- Gastrointestinaler Stromatumor (GIST): nach Versagen oder Unverträglichkeit von Imatinib
- Pankreatische neuroendokrine Tumoren (pNET): bei nicht resezierbaren oder metastasierten Tumoren
- Adjuvante Therapie nach Nephrektomie bei Hochrisiko Nierenzellkarzinom: in einigen Studien geprüft, Stellenwert umstritten
- Off label: Schilddrüsenkarzinom (medullär), HCC, Sarkome, andere VEGF gesteuerte Tumoren
Dosierung und Anwendung
Standard mRCC und GIST: 50 mg einmal täglich oral über 4 Wochen, gefolgt von 2 Wochen Pause (Schema 4/2). Die Pause reduziert die Toxizität und ermöglicht die Erholung normaler Gewebe.
pNET: 37,5 mg einmal täglich kontinuierlich (ohne Pause).
Bei Niereninsuffizienz: in der Regel keine Dosisanpassung. Bei Leberinsuffizienz: Dosisanpassung bei mittelschwerer bis schwerer Insuffizienz.
Bei starken CYP3A4 Hemmern: Dosisreduktion auf 37,5 mg, bei starken Induktoren Dosissteigerung auf 87,5 mg möglich, individuell anhand Wirkung und Toxizität.
Einnahme: mit oder ohne Nahrung, möglichst zur gleichen Tageszeit. Bei Übelkeit und Erbrechen kann Einnahme zur Mahlzeit helfen.
Nebenwirkungen
Sehr häufig: Müdigkeit (Fatigue, einer der Hauptgründe für Therapieanpassung), Diarrhö, Übelkeit, Stomatitis, Hand Fuß Syndrom (Hyperkeratose, Schmerzen, Schwellung an Handflächen und Fußsohlen), Hautausschlag, Geschmacksveränderungen, Hypertonie, Hypothyreose, Knochenmarksuppression mit Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie, Haaraufhellung (Pigmentverlust), Hautfärbung gelblich.
Schwerwiegend: Herzinsuffizienz und linksventrikuläre Dysfunktion, hypertensive Krisen, Thromboembolien einschließlich Schlaganfall und Myokardinfarkt, schwere Blutungen, gastrointestinale Perforation, Nephrotisches Syndrom, akute Pankreatitis, schwere Hepatotoxizität, Tumor Lyse Syndrom bei großen Tumormassen, schwere Hautreaktionen (Stevens Johnson Syndrom), nekrotisierende Fasziitis selten.
Wichtig: die Hypertonie unter Sunitinib ist eine Klassennebenwirkung antiangiogener TKI. Engmaschiges Blutdruck Monitoring (zu Beginn täglich, dann wöchentlich) und gegebenenfalls antihypertensive Therapie sind essenziell. Hypothyreose entwickelt sich oft schleichend, regelmäßige TSH Kontrolle ist Standard.
Wechselwirkungen
- Starke CYP3A4 Hemmer (Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, HIV Proteasehemmer): erhöhte Sunitinib Spiegel, Dosisreduktion auf 37,5 mg
- Starke CYP3A4 Induktoren (Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Johanniskraut): reduzierte Sunitinib Spiegel, Dosissteigerung auf 87,5 mg möglich
- QT verlängernde Wirkstoffe: additive QT Verlängerung, Vorsicht und EKG Monitoring
- Antikoagulantien: erhöhtes Blutungsrisiko bei Thrombozytopenie
- Andere antiangiogene Wirkstoffe: additive Toxizität (Hypertonie, Wundheilungsstörung, Blutung)
Besondere Hinweise
Schwangerschaft und Stillzeit: kontraindiziert. Sichere Kontrazeption während und mindestens 4 Wochen nach Therapie. Bei Männern ebenfalls Kontrazeption empfohlen.
Vor Therapiebeginn: Echokardiographie zur Beurteilung der LVEF, EKG (QT Zeit), Blutdruck, TSH, Blutbild, Lebertransaminasen, Kreatinin, Urinanalyse (Proteinurie).
Monitoring während Therapie: Blutbild und Blutdruck wöchentlich in den ersten 2 Monaten, dann monatlich; TSH alle 3 Monate; LVEF Kontrolle bei Symptomen oder Risikofaktoren; Urinanalyse bei Verdacht auf nephrotisches Syndrom.
Wundheilungsstörungen: Sunitinib hemmt die Wundheilung über antiangiogene Wirkung. Vor elektiven chirurgischen Eingriffen sollte die Therapie 1 bis 2 Wochen vorher pausiert und postoperativ nicht vor abgeschlossener Wundheilung wieder gestartet werden.
Adhärenz: die korrekte Einnahme nach Schema (4 Wochen Therapie, 2 Wochen Pause) ist wichtig. Bei Toxizität kann die Pause verlängert oder die Dosis reduziert werden, was häufig die Verträglichkeit verbessert ohne die Wirksamkeit deutlich zu reduzieren.
Das könnte Sie auch interessieren
- Imatinib, Erstlinie bei GIST
- Cabozantinib, weiterer TKI bei mRCC und HCC
- Pazopanib, weiterer TKI bei mRCC und Sarkomen
- Lenvatinib, Multikinaseinhibitor bei mehreren Tumoren
- Nivolumab, PD 1 Inhibitor bei mRCC und anderen Tumoren
Häufig gestellte Fragen
Was ist ein Multikinaseinhibitor?
Multikinaseinhibitoren sind Wirkstoffe, die mehrere Tyrosinkinase Rezeptoren gleichzeitig hemmen. Anders als hochselektive Inhibitoren (z. B. Imatinib für BCR ABL bei CML) blockieren sie viele Signalwege parallel, was bei Tumoren mit mehreren aktivierten Wegen vorteilhaft sein kann. Der Nachteil sind breitere Nebenwirkungen, weil auch normale Gewebefunktionen beeinflusst werden.
Was ist das Hand Fuß Syndrom?
Das Hand Fuß Syndrom (palmar plantare Erythrodysästhesie) ist eine Hauterkrankung an den Handflächen und Fußsohlen mit Hyperkeratose, Schmerzen, Schwellung, Brennen und manchmal Blasenbildung. Es tritt bei vielen Multikinaseinhibitoren und einigen Chemotherapien auf. Behandlung mit hauttechnischen Maßnahmen (rückfettende Cremes, Vermeidung von Druck, kühlende Maßnahmen), bei schweren Verläufen Therapiepause oder Dosisreduktion.
Warum bekomme ich unter Sunitinib Bluthochdruck?
Die Hemmung von VEGFR reduziert die Stickstoffmonoxid Produktion in den Gefäßen und führt zu Vasokonstriktion und Hypertonie. Diese Klassennebenwirkung antiangiogener TKI tritt bei etwa 30 Prozent der Patientinnen und Patienten auf, oft schon in den ersten Wochen. Behandlung mit klassischen Antihypertensiva (ACE Hemmer, Sartane, Calciumantagonisten) ist meist gut wirksam. Die Hypertonie ist nach Therapieende oft reversibel.
Warum die Pause nach 4 Wochen Therapie?
Das Schema 4 Wochen Therapie plus 2 Wochen Pause wurde in den Zulassungsstudien etabliert und reduziert die kumulative Toxizität (Knochenmarksuppression, Hand Fuß Syndrom, Mukositis). In der Pause erholen sich normale Gewebe, während die antitumorale Wirkung über die lange Halbwertszeit weiter anhält. Bei pNET wird kontinuierlich ohne Pause behandelt, weil die Toxizität bei der niedrigeren Dosis (37,5 mg) besser tolerierbar ist.
Quellen
- EMA, Sutent (Sunitinib) EPAR
- DGHO Onkopedia, Nierenzellkarzinom und GIST
- Gelbe Liste, Sunitinib Wirkstoffprofil
- BfArM, Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
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