舒尼替尼 (Sunitinib): 用于肾细胞癌、GIST 和 NET 的口服多激酶抑制剂 (TKI)
舒尼替尼 (Sunitinib, 商品名 Sutent, Pfizer) 是第一代口服多激酶抑制剂 (TKI),于 2006 年在欧洲获批。它同时抑制多种酪氨酸激酶,特别是 VEGFR (血管内皮生长因子受体 1、2、3)、PDGFR α 和 β (血小板衍生生长因子受体)、KIT、FLT3 和 RET。这种多激酶抑制既解释了抗血管生成作用,也解释了直接抗肿瘤作用。
舒尼替尼革命性地改变了转移性肾细胞癌的治疗,并且也是胃肠道间质瘤 (GIST) 和胰腺神经内分泌肿瘤 (pNET) 的标准治疗。随着新药 (卡博替尼、仑伐替尼、帕唑帕尼、替沃扎尼用于 RCC,以及免疫检查点抑制剂) 的引入,舒尼替尼在某些适应症中的地位发生了变化,但它仍然是重要的选择,尤其是在一线治疗和特定患者群体中。
作用机制
舒尼替尼竞争性结合多种酪氨酸激酶受体的 ATP 结合位点,阻断它们的磷酸化活性。被抑制的受体控制肿瘤生长 (KIT、FLT3、RET)、血管生成 (VEGFR 1、2、3) 和基质激活 (PDGFR α、β) 的信号通路。
VEGFR 抑制导致肿瘤血管新生减少 (抗血管生成作用),这在血供丰富的肿瘤如肾细胞癌中特别有效。KIT 抑制解释了在 GIST 中的作用,GIST 中 80% 以上的病例存在 KIT 突变的组成性激活。
药代动力学方面,舒尼替尼口服吸收,与食物无关 (有或无食物服用)。半衰期约 40 至 60 小时,活性代谢产物的半衰期甚至为 80 至 110 小时,这解释了几天内的缓慢蓄积。通过 CYP3A4 代谢。主要通过胆汁排泄。
适应症
- 转移性或局部晚期肾细胞癌 (mRCC): 一线和后续治疗,常与免疫检查点抑制剂联合或交替使用
- 胃肠道间质瘤 (GIST): 伊马替尼治疗失败或不耐受后
- 胰腺神经内分泌肿瘤 (pNET): 不可切除或转移性肿瘤
- 高危肾细胞癌肾切除术后辅助治疗: 在某些研究中评估,地位有争议
- 超适应症: 甲状腺癌 (髓样)、HCC、肉瘤、其他 VEGF 驱动肿瘤
剂量与给药
标准 mRCC 和 GIST: 50 mg 每日一次口服,持续 4 周,随后停药 2 周 (4/2 方案)。停药期减少毒性,使正常组织得以恢复。
pNET: 37.5 mg 每日一次连续给药 (无停药期)。
肾功能不全: 通常无需调整剂量。肝功能不全: 中度至重度功能不全需调整剂量。
使用强 CYP3A4 抑制剂时: 减量至 37.5 mg,使用强诱导剂时可增量至 87.5 mg,根据效果和毒性个体化调整。
服用: 可与或不与食物同服,尽量在每天同一时间。出现恶心和呕吐时,与餐同服可能有帮助。
不良反应
非常常见: 疲劳 (调整治疗的主要原因之一)、腹泻、恶心、口炎、手足综合征 (掌跖角化、疼痛、肿胀)、皮疹、味觉改变、高血压、甲状腺功能减退、骨髓抑制伴中性粒细胞减少、血小板减少和贫血、头发变浅 (色素丧失)、皮肤偏黄色。
严重: 心力衰竭和左心室功能障碍、高血压危象、血栓栓塞事件包括中风和心肌梗塞、严重出血、胃肠穿孔、肾病综合征、急性胰腺炎、严重肝毒性、大肿块情况下的肿瘤溶解综合征、严重皮肤反应 (Stevens Johnson 综合征)、罕见坏死性筋膜炎。
重要提示: 舒尼替尼引起的高血压是抗血管生成 TKI 的类不良反应。严密的血压监测 (开始时每日,随后每周) 和必要时的抗高血压治疗是必要的。甲状腺功能减退常隐匿发展,定期 TSH 监测是标准。
相互作用
- 强 CYP3A4 抑制剂 (酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、HIV 蛋白酶抑制剂): 舒尼替尼水平升高,减量至 37.5 mg
- 强 CYP3A4 诱导剂 (利福平、卡马西平、苯妥英、贯叶连翘): 舒尼替尼水平降低,可增量至 87.5 mg
- QT 延长药物: QT 延长叠加,需谨慎并监测 ECG
- 抗凝剂: 在血小板减少时出血风险增加
- 其他抗血管生成药物: 毒性叠加 (高血压、伤口愈合障碍、出血)
特别提示
妊娠期和哺乳期: 禁忌使用。治疗期间和治疗结束后至少 4 周内安全避孕。男性也建议避孕。
治疗开始前: 心脏超声评估 LVEF、ECG (QT)、血压、TSH、血常规、肝转氨酶、肌酐、尿液分析 (蛋白尿)。
治疗期间监测: 前 2 个月每周血常规和血压,然后每月;每 3 个月 TSH;在症状或风险因素下检查 LVEF;怀疑肾病综合征时尿液分析。
伤口愈合障碍: 舒尼替尼通过抗血管生成作用抑制伤口愈合。择期手术前应停药 1 至 2 周,术后伤口完全愈合前不得重新开始治疗。
依从性: 按方案 (4 周治疗,2 周停药) 正确服用很重要。出现毒性时可延长停药期或减量,这通常可改善耐受性而不显著降低疗效。
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常见问题
什么是多激酶抑制剂?
多激酶抑制剂是同时抑制多种酪氨酸激酶受体的药物。与高度选择性抑制剂不同 (例如伊马替尼用于 CML 中的 BCR ABL),它们并行阻断多条信号通路,这在多通路激活的肿瘤中可能有优势。缺点是不良反应范围更广,因为正常组织功能也受影响。
什么是手足综合征?
手足综合征 (掌跖红肿综合征) 是手掌和脚底的皮肤病,伴有过度角化、疼痛、肿胀、灼热,有时形成水泡。许多多激酶抑制剂和某些化疗药物都可发生。治疗包括皮肤护理 (滋润霜、避免压力、降温措施),严重情况下需停药或减量。
为什么我在使用舒尼替尼时血压升高?
VEGFR 的抑制减少血管中一氧化氮的产生,导致血管收缩和高血压。这种抗血管生成 TKI 的类不良反应在约 30% 的患者中出现,通常在最初几周。使用经典抗高血压药物 (ACE 抑制剂、沙坦类、钙拮抗剂) 一般效果良好。停药后高血压通常可逆。
为什么治疗 4 周后要停药?
4 周治疗加 2 周停药的方案是在注册研究中确立的,可减少累积毒性 (骨髓抑制、手足综合征、口腔炎)。在停药期间,正常组织恢复,而抗肿瘤作用因长半衰期持续存在。在 pNET 中,因较低剂量 (37.5 mg) 的毒性较易耐受,采用连续无停药给药。
参考来源
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