Sunitinib: Inhibiteur multikinase oral (TKI) dans le carcinome rénal, GIST et NET
Sunitinib (nom commercial Sutent, Pfizer) est un inhibiteur multikinase oral (TKI) de première génération autorisé en Europe en 2006. Il inhibe simultanément plusieurs tyrosine kinases, notamment VEGFR (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 1, 2, 3), PDGFR alpha et bêta (Platelet Derived Growth Factor Receptor), KIT, FLT3 et RET. Cette inhibition multikinase explique à la fois l'action antiangiogénique et l'action antitumorale directe.
Sunitinib a révolutionné le traitement du carcinome rénal métastatique et est également standard dans la tumeur stromale gastro intestinale (GIST) et les tumeurs neuroendocrines pancréatiques (pNET). Avec l'introduction de thérapies plus récentes (cabozantinib, lenvatinib, pazopanib, tivozanib en RCC, ainsi que les inhibiteurs des points de contrôle immunitaires), la place du sunitinib a évolué dans certaines indications, mais il reste une option importante, notamment en première ligne et dans des groupes spécifiques de patientes et patients.
Mécanisme d'action
Sunitinib se lie de manière compétitive au site de liaison de l'ATP de plusieurs récepteurs tyrosine kinase et bloque leur activité de phosphorylation. Les récepteurs inhibés contrôlent les voies de signalisation pour la croissance tumorale (KIT, FLT3, RET), l'angiogenèse (VEGFR 1, 2, 3) et l'activation stromale (PDGFR alpha, bêta).
L'inhibition de VEGFR conduit à une réduction de la néogenèse vasculaire tumorale (effet antiangiogénique), ce qui est très efficace surtout dans les tumeurs fortement vascularisées comme le carcinome rénal. L'inhibition de KIT explique l'action dans les GIST, qui dans plus de 80 pour cent des cas présentent une mutation KIT activée de manière constitutive.
Pharmacocinétiquement, sunitinib est absorbé par voie orale indépendamment de la nourriture (avec ou sans repas). Demi vie environ 40 à 60 heures, le métabolite actif a même une demi vie de 80 à 110 heures, ce qui explique l'accumulation lente sur plusieurs jours. Métabolisme par CYP3A4. Élimination majoritairement biliaire.
Indications
- Carcinome rénal métastatique ou localement avancé (mRCC): en première ligne et lignes ultérieures, souvent en association ou en alternance avec inhibiteurs de points de contrôle immunitaires
- Tumeur stromale gastro intestinale (GIST): après échec ou intolérance à l'imatinib
- Tumeurs neuroendocrines pancréatiques (pNET): en cas de tumeurs non résécables ou métastatiques
- Traitement adjuvant après néphrectomie dans le carcinome rénal à haut risque: évalué dans certaines études, place débattue
- Hors AMM: carcinome thyroïdien (médullaire), CHC, sarcomes, autres tumeurs dépendantes du VEGF
Posologie et administration
Standard mRCC et GIST: 50 mg une fois par jour par voie orale pendant 4 semaines, suivi de 2 semaines sans traitement (schéma 4/2). La pause réduit la toxicité et permet la récupération des tissus normaux.
pNET: 37,5 mg une fois par jour en continu (sans pause).
Insuffisance rénale: en règle générale pas d'ajustement de dose. Insuffisance hépatique: ajustement de dose en cas d'insuffisance modérée à sévère.
Avec inhibiteurs puissants du CYP3A4: réduction de dose à 37,5 mg, avec inducteurs puissants augmentation de dose à 87,5 mg possible, individuellement selon effet et toxicité.
Administration: avec ou sans nourriture, autant que possible à la même heure. En cas de nausées et vomissements, la prise au cours du repas peut aider.
Effets indésirables
Très fréquents: fatigue (un des principaux motifs d'ajustement thérapeutique), diarrhée, nausées, stomatite, syndrome main pied (hyperkératose, douleurs, gonflement aux paumes et plantes des pieds), exanthème, altérations du goût, hypertension, hypothyroïdie, suppression médullaire avec neutropénie, thrombopénie et anémie, éclaircissement des cheveux (perte de pigmentation), coloration jaunâtre de la peau.
Graves: insuffisance cardiaque et dysfonction ventriculaire gauche, crises hypertensives, événements thromboemboliques dont AVC et infarctus du myocarde, hémorragies graves, perforation gastro intestinale, syndrome néphrotique, pancréatite aiguë, hépatotoxicité grave, syndrome de lyse tumorale en présence de masses tumorales importantes, réactions cutanées graves (syndrome de Stevens Johnson), rarement fasciite nécrosante.
Important: l'hypertension sous sunitinib est un effet de classe des TKI antiangiogéniques. Une surveillance étroite de la pression artérielle (au début quotidienne, puis hebdomadaire) et un traitement antihypertenseur si nécessaire sont essentiels. L'hypothyroïdie se développe souvent insidieusement, le contrôle régulier de la TSH est standard.
Interactions
- Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, inhibiteurs de la protéase du VIH): niveaux élevés de sunitinib, réduction de dose à 37,5 mg
- Inducteurs puissants du CYP3A4 (rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, millepertuis): niveaux réduits de sunitinib, augmentation de dose à 87,5 mg possible
- Substances allongeant l'intervalle QT: allongement additif du QT, prudence et surveillance ECG
- Anticoagulants: risque hémorragique accru en cas de thrombopénie
- Autres antiangiogéniques: toxicité additive (hypertension, troubles de cicatrisation, hémorragies)
Mises en garde particulières
Grossesse et allaitement: contre indiqués. Contraception fiable pendant et au moins 4 semaines après le traitement. Une contraception est également recommandée chez l'homme.
Avant l'instauration du traitement: échocardiographie pour évaluation de la FEVG, ECG (QT), tension artérielle, TSH, hémogramme, transaminases hépatiques, créatinine, analyse d'urine (protéinurie).
Surveillance pendant le traitement: hémogramme et tension artérielle hebdomadaires les 2 premiers mois, puis mensuels; TSH tous les 3 mois; contrôle de la FEVG en cas de symptômes ou de facteurs de risque; analyse d'urine en cas de suspicion de syndrome néphrotique.
Troubles de cicatrisation: sunitinib inhibe la cicatrisation par action antiangiogénique. Avant des interventions chirurgicales programmées, le traitement doit être interrompu 1 à 2 semaines à l'avance et ne pas être repris en postopératoire avant cicatrisation complète.
Adhérence: la prise correcte selon le schéma (4 semaines de traitement, 2 semaines de pause) est importante. En cas de toxicité, la pause peut être prolongée ou la dose réduite, ce qui améliore souvent la tolérance sans réduire significativement l'efficacité.
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Questions fréquentes
Qu'est ce qu'un inhibiteur multikinase?
Les inhibiteurs multikinases sont des principes actifs qui inhibent simultanément plusieurs récepteurs tyrosine kinase. Contrairement aux inhibiteurs hautement sélectifs (par exemple imatinib pour BCR ABL dans la LMC), ils bloquent en parallèle de nombreuses voies de signalisation, ce qui peut être avantageux dans les tumeurs avec plusieurs voies activées. L'inconvénient est un spectre d'effets indésirables plus large, car des fonctions tissulaires normales sont également affectées.
Qu'est ce que le syndrome main pied?
Le syndrome main pied (érythrodysesthésie palmoplantaire) est une affection cutanée des paumes et plantes des pieds avec hyperkératose, douleurs, gonflement, brûlure et parfois formation de cloques. Il survient avec de nombreux inhibiteurs multikinases et certaines chimiothérapies. Traitement par mesures dermocosmétiques (crèmes nourrissantes, éviter la pression, mesures rafraîchissantes), en cas de formes sévères pause thérapeutique ou réduction de dose.
Pourquoi ai je une hypertension sous sunitinib?
L'inhibition de VEGFR réduit la production de monoxyde d'azote dans les vaisseaux et entraîne vasoconstriction et hypertension. Cet effet de classe des TKI antiangiogéniques survient chez environ 30 pour cent des patientes et patients, souvent dès les premières semaines. Le traitement par antihypertenseurs classiques (IEC, sartans, antagonistes calciques) est généralement bien efficace. L'hypertension est souvent réversible après la fin du traitement.
Pourquoi la pause après 4 semaines de traitement?
Le schéma 4 semaines de traitement plus 2 semaines de pause a été établi dans les études d'enregistrement et réduit la toxicité cumulative (suppression médullaire, syndrome main pied, mucite). Pendant la pause, les tissus normaux récupèrent, tandis que l'effet antitumoral persiste grâce à la longue demi vie. Dans les pNET, le traitement est continu sans pause, car la toxicité à la dose plus faible (37,5 mg) est mieux tolérée.
Sources
- EMA, Sutent (Sunitinib) EPAR
- DGHO Onkopedia, Carcinome rénal et GIST
- Gelbe Liste, profil du principe actif sunitinib
- BfArM, Institut fédéral allemand des médicaments et dispositifs médicaux
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