Mecanismo de acción
La enzalutamida (comercializada como Xtandi) es un antagonista de nueva generación del receptor de andrógenos (AR) con un mecanismo de acción triple que la diferencia cualitativamente de la bicalutamida y otros antiandrógenos de primera generación. En primer lugar, bloquea la unión de la testosterona y la dihidrotestosterona (DHT) al receptor de andrógenos con mayor afinidad que la bicalutamida. En segundo lugar, inhibe la traslocación nuclear del complejo AR-ligando, impidiendo que el receptor activado entre en el núcleo celular. En tercer lugar, bloquea la unión del complejo AR al ADN (elementos de respuesta a andrógenos, ARE), impidiendo la transcripción de genes dependientes de andrógenos que promueven la proliferación y supervivencia de las células del cáncer de próstata. Este triple bloqueo hace a la enzalutamida eficaz incluso en células con sobreexpresión del AR o con ciertos mecanismos de resistencia a antiandrógenos de primera generación.
Indicaciones
Enzalutamida está aprobada en la UE para el tratamiento de adultos con cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) metastásico y no metastásico, incluyendo pacientes que han recibido o no quimioterapia previa con docetaxel. Está también indicada en el cáncer de próstata sensible a la castración metastásico de alto riesgo en combinación con deprivación androgénica (DAA). Los ensayos PREVAIL (CPRC metastásico pre-quimioterapia) y AFFIRM (CPRC metastásico post-docetaxel) establecieron su eficacia. El uso en CPRC no metastásico se apoyó en el ensayo PROSPER (reducción del riesgo de metástasis).
Posología
La dosis estándar es de 160 mg (cuatro cápsulas de 40 mg) una vez al día, por vía oral, con o sin alimentos. Las cápsulas deben tragarse enteras. La deprivación androgénica (análogos de GnRH o castración quirúrgica) debe mantenerse durante el tratamiento con enzalutamida en todos los pacientes no castrados quirúrgicamente. En caso de toxicidad grado 3 o intolerancia, la dosis puede reducirse a 120 mg o a 80 mg. No se requiere ajuste en insuficiencia renal leve-moderada ni hepática leve. En insuficiencia hepática moderada-grave o insuficiencia renal grave, los datos son limitados.
Efectos adversos
Los efectos adversos derivados de la supresión androgénica profunda (sofocos, fatiga, pérdida de libido, disfunción eréctil, pérdida de masa ósea, sarcopenia, dislipemia, riesgo cardiovascular) son comunes a todos los antiandrógenos. Los específicos de enzalutamida incluyen un mayor riesgo de crisis epilépticas (aproximadamente 0,5 % en ensayos clínicos), cefalea, mareos y alteraciones cognitivas. Las caídas y las fracturas son más frecuentes que en el brazo placebo. La hipertensión puede empeorar. El síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES) es muy raro pero documentado. La enzalutamida es un inductor potente del CYP3A4, lo que se traduce en numerosas interacciones farmacológicas clínicamente relevantes.
Interacciones
Enzalutamida es un inductor potente del CYP3A4 y moderado del CYP2C9 y CYP2C19. Su coadministración puede reducir significativamente las concentraciones de numerosos fármacos: warfarina (monitorizar INR estrechamente), antiepiléticos metabolizados por CYP3A4, inmunosupresores (ciclosporina, tacrolimus), antirretrovirales, corticoides sistémicos, benzodiazepinas y muchos otros. Los inhibidores potentes del CYP2C8 (gemfibrozilo) aumentan las concentraciones de enzalutamida; se debe evitar la combinación o reducir la dosis a 80 mg. Los fármacos que bajan el umbral convulsivo (antidepresivos, antipsicóticos, tramadol) incrementan el riesgo de crisis epilépticas con enzalutamida.
Notas clínicas
Antes de iniciar enzalutamida deben revisarse todos los medicamentos del paciente por el elevado potencial de interacciones como inductor del CYP3A4. Los pacientes con antecedentes de epilepsia o con umbral convulsivo bajo requieren una evaluación neurológica antes del inicio y monitorización durante el tratamiento. La monitorización de la densidad mineral ósea y la profilaxis de fracturas (calcio, vitamina D, bifosfonatos o denosumab) es recomendable en el tratamiento prolongado. Los sofocos y la fatiga pueden manejarse con medidas no farmacológicas y farmacológicas. La supresión cognitiva debe evaluarse periódicamente, especialmente en pacientes ancianos.
Preguntas frecuentes
Enzalutamida es un antiandrógeno de segunda generación con triple mecanismo de acción: bloquea la unión del andrógeno al receptor, impide la traslocación nuclear del receptor activado y bloquea su unión al ADN. La bicalutamida solo bloquea la unión del andrógeno al receptor y puede actuar como agonista parcial en algunas condiciones. Esto explica que enzalutamida sea eficaz en cánceres que han desarrollado resistencia a la bicalutamida.
El riesgo de crisis epilépticas con enzalutamida es de aproximadamente el 0,5 % en los ensayos clínicos pivotales. Este riesgo es dosis-dependiente y mayor en pacientes con factores predisponentes (antecedentes de epilepsia, ictus, traumatismo craneoencefálico, metástasis cerebrales, uso de medicamentos que reducen el umbral convulsivo). Ante cualquier crisis epiléptica, enzalutamida debe suspenderse y valorarse el beneficio-riesgo de su reinicio.
Enzalutamida es un potente inductor del CYP3A4 (y de otros enzimas CYP y transportadores), lo que significa que aumenta la velocidad de metabolismo de muchos fármacos que son sustratos de estos enzimas, reduciendo sus concentraciones plasmáticas y potencialmente su eficacia. Esto es especialmente relevante para anticoagulantes, inmunosupresores, antiepiléticos y muchos otros fármacos. Antes de iniciar enzalutamida es imprescindible revisar todas las interacciones con la medicación concomitante.