Enzalutamide (Xtandi) : Inhibiteur de la Signalisation du Récepteur des Androgènes pour le Cancer de la Prostate
L'enzalutamide (nom commercial Xtandi) est un inhibiteur de la signalisation du récepteur des androgènes (AR) de nouvelle génération, utilisé dans le traitement du cancer de la prostate. Contrairement aux antiandrogènes de première génération tels que le bicalutamide, l'enzalutamide a été rationnellement conçue pour surmonter les mécanismes de résistance qui émergent avec les agents antérieurs, notamment l'amplification du gène AR et les mutations qui convertissent les antiandrogènes de première génération en agonistes du RA. L'enzalutamide inhibe la signalisation des androgènes à trois niveaux distincts au sein de la voie d'activation du RA, fournissant une suppression plus complète de la transcription conduite par le RA que les antiandrogènes à mécanisme unique.
L'enzalutamide est un inducteur puissant des enzymes du cytochrome P450, particulièrement le CYP3A4, ce qui crée un profil d'interactions médicamenteuses complexe et cliniquement important.
Mécanisme d'action
L'enzalutamide perturbe la signalisation du RA à trois étapes critiques. Premièrement, elle se lie de manière compétitive au domaine de liaison du ligand du RA avec une affinité environ 5 à 8 fois supérieure à celle du bicalutamide. Deuxièmement, même lorsque l'enzalutamide est liée au RA, elle empêche les changements conformationnels nécessaires à la translocation nucléaire. Troisièmement, l'enzalutamide altère la liaison du RA à l'ADN aux éléments de réponse aux androgènes. L'enzalutamide est un inducteur puissant du CYP3A4, comparable à la rifampicine, et un inducteur modéré du CYP2C19 et du CYP2C9.
Indications
L'enzalutamide est approuvée à travers plusieurs stades du cancer de la prostate. Pour le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC), elle est approuvée après chimiothérapie par docétaxel (essai AFFIRM) et en patients naïfs de chimiothérapie (essai PREVAIL). Pour le cancer de la prostate résistant à la castration non métastatique (nmCRPC), elle est approuvée pour les patients avec une PSA en augmentation rapide. Pour le cancer de la prostate hormono-sensible métastatique (mHSPC), elle est approuvée sur la base des essais ARCHES et ENZAMET.
Posologie et administration
La dose approuvée d'enzalutamide est de 160 mg (quatre gélules de 40 mg) prise par voie orale une fois par jour, avec ou sans nourriture. L'enzalutamide doit être utilisée en association avec une thérapie de privation androgénique pour la plupart des indications approuvées, car le médicament ne supprime pas indépendamment la production de testostérone.
Effets indésirables
Les bouffées de chaleur sont très fréquentes, reflétant la suppression de l'activité androgénique. La fatigue est un effet indésirable fréquent et souvent cliniquement significatif. L'hypertension a été observée plus fréquemment avec l'enzalutamide. Les chutes et les fractures sont des préoccupations de sécurité pertinentes. Les convulsions représentent un effet indésirable rare mais grave, avec une incidence d'environ 0,5 % dans les essais cliniques.
Interactions
La propriété pharmacologique la plus cliniquement importante de l'enzalutamide en matière d'interactions est son induction puissante du CYP3A4. Lorsque l'enzalutamide est co-administrée avec des médicaments substrats du CYP3A4, leurs concentrations plasmatiques peuvent diminuer dramatiquement. Les exemples cliniquement critiques incluent les agents de chimiothérapie, les anticoagulants oraux directs et les immunosuppresseurs. Le millepertuis doit être totalement évité. La warfarine peut être significativement affectée, nécessitant une surveillance plus fréquente de l'INR.
Remarques particulières
Avant d'initier l'enzalutamide, les patients doivent être examinés pour les facteurs de risque de convulsions. Un antécédent personnel ou familial de convulsions, une chirurgie cérébrale antérieure, un AVC récent ou des métastases cérébrales connues sont des contre-indications relatives ou absolues selon l'évaluation du risque. L'enzalutamide n'est pas approuvée pour une utilisation chez les femmes.
Sujets connexes
Questions fréquentes
En quoi l'enzalutamide diffère-t-elle du bicalutamide ?
Le bicalutamide est un antiandrogène non stéroïdien de première génération qui bloque de manière compétitive le récepteur des androgènes. Les cellules du cancer de la prostate s'adaptent au bicalutamide grâce à l'amplification du gène AR et à des mutations spécifiques du RA qui convertissent le bicalutamide d'un antagoniste en agoniste partiel, stimulant en réalité la croissance tumorale. L'enzalutamide a une affinité pour le RA beaucoup plus élevée et maintient l'activité antagoniste même sur les RA amplifiés ou mutants. Son triple mécanisme bloquant la liaison du RA, la translocation nucléaire et la liaison à l'ADN fournit une inhibition plus complète de la voie du RA.
Pourquoi l'enzalutamide augmente-t-elle le risque de convulsions ?
L'enzalutamide a été développée à partir d'une série de composés diarylthiohydantoïnes ayant également une activité inhibitrice des récepteurs GABA-A. Les récepteurs GABA-A sont les récepteurs primaires du neurotransmetteur inhibiteur dans le SNC ; leur inhibition réduit le seuil de génération de convulsions. L'enzalutamide traverse la barrière hémato-encéphalique et peut inhiber les récepteurs GABA-A dans le cerveau, prédisposant les individus susceptibles aux convulsions.
Comment les patients sous enzalutamide doivent-ils gérer les interactions médicamenteuses potentielles ?
L'enzalutamide est un inducteur puissant du CYP3A4 et peut réduire significativement les concentrations plasmatiques de nombreux médicaments co-administrés qui sont des substrats du CYP3A4. Les patients et leurs oncologues doivent effectuer une révision approfondie de tous les médicaments avant de commencer l'enzalutamide. Le millepertuis doit être totalement évité. Si un nouveau médicament doit être commencé, vérifier s'il est un substrat du CYP3A4 et quel impact l'induction de l'enzalutamide pourrait avoir sur ses niveaux est essentiel.
Sources
- Beer TM et al. Enzalutamide dans le Cancer de la Prostate Métastatique avant Chimiothérapie (PREVAIL). N Engl J Med. 2014.
- EMA : Xtandi (enzalutamide) Résumé des caractéristiques du produit, version en vigueur.