Tibolon: Efecto en la hormonoterapia

Tibolon (nombre comercial Liviella) es un esteroide sintético con efecto mixto estrogénico, gestágeno y androgénico. Pertenece a la clase de sustancias Selective Tissue Estrogenic Activity Regulators (STEAR) y se utiliza en hormonoterapia para los síntomas posmenopáusicos. Tibolon fue desarrollado por la empresa Organon y está disponible en Alemania desde los años 1990 como alternativa a la terapia clásica de estrógeno y gestágeno. La sustancia se toma diariamente por vía oral como un comprimido único y tiene la ventaja de que no requiere una secuencia de estrógeno y gestágeno ni regímenes de combinación.

Tibolon ha encontrado un lugar en el tratamiento del síndrome climatérico porque los efectos individuales tienen diferente intensidad en diferentes tejidos. En el tejido óseo y en el cerebro predomina el efecto estrogénico con reducción de los síntomas vasomotores y protección contra la osteoporosis. En el endometrio, los metabolitos ejercen principalmente un efecto gestágeno, lo que reduce el riesgo de hiperplasia endometrial. Sin embargo, el estudio LIFT (Long Term Intervention on Fractures with Tibolone) e investigaciones posteriores han revelado preocupaciones de seguridad respecto al riesgo de carcinoma de mama y accidente cerebrovascular en pacientes mayores, por lo que hoy en día la indicación se establece de manera más estricta.

Mecanismo de acción

Tibolon es un profármaco que se convierte en tres metabolitos farmacológicamente activos después de la ingestión oral: 3 alfa-hidroxitibolona, 3 beta-hidroxitibolona y delta 4 tibolona. Los dos primeros metabolitos tienen principalmente efecto estrogénico en los receptores de estrógeno, mientras que la delta 4 tibolona ejerce actividad gestágena y androgénica. Estos metabolitos tienen diferente especificidad tisular: en hueso, cerebro y vagina predomina el efecto estrogénico, mientras que en el endometrio prevalece el efecto gestágeno.

La especificidad tisular se origina por diferentes actividades enzimáticas locales. En el endometrio, tibolon se convierte principalmente en delta 4 tibolona, lo que minimiza el efecto estrogénico en el endometrio e impide la hiperplasia endometrial. Esta característica hace que tibolon sea una terapia de un único comprimido sin la necesidad de un componente gestágeno separado, lo que puede mejorar el cumplimiento terapéutico.

Farmacocinéticamente, tibolon se absorbe rápidamente después de la administración oral. La vida media de eliminación de los metabolitos principales es de 5 a 8 horas, por lo que es suficiente una dosis única diaria. El metabolismo ocurre principalmente a nivel hepático y mediante sulfatación. La excreción se produce principalmente a través de la bilis y en menor medida por vía renal.

Indicaciones

• Tratamiento de los síntomas climatéricos como sofocos, sudoración nocturna, insomnio, cambios de humor, sequedad vaginal en mujeres posmenopáusicas
• Prevención de la osteoporosis posmenopáusica en mujeres con mayor riesgo de fractura, cuando otras opciones terapéuticas están contraindicadas o no se toleran
• Hormonoterapia después de histerectomía como alternativa a la monoterapia con estrógeno
• Adyuvante en antecedentes de carcinoma de mama: no recomendado debido al mayor riesgo de recurrencia

La aplicación comienza como muy pronto 12 meses después de la última menstruación para evitar hemorragias irregulares y cuestiones relacionadas con el control del endometrio. En mujeres con hemorragias cíclicas persistentes, se comienza con hormonoterapia clásica.

Dosificación y administración

Mujeres adultas posmenopáusicas: 2,5 mg de tibolon una vez al día por vía oral.

Inicio de la terapia: como muy pronto 12 meses después de la última menstruación.

Duración de la terapia: reevaluación anual de la relación riesgo beneficio, en general sin duración mayor a la necesaria.

Administración: tomar con agua, preferentemente a la misma hora del día. Posible con o sin alimentos.

Tableta olvidada: si han pasado menos de 12 horas, tomar inmediatamente. De lo contrario, volver al horario de dosificación normal.

Insuficiencia renal: en casos de afectación moderada, generalmente no se requiere ajuste especial. En caso de afectación grave, se requiere evaluación individual.

Insuficiencia hepática: contraindicado en caso de afectación grave, ya que el metabolismo ocurre a través del hígado.

Importante: Tibolon no es un anticonceptivo. En mujeres en la postmenopausia temprana aún se requiere protección anticonceptiva si la menopausia no está claramente confirmada.

Efectos adversos

Muy frecuentes: dolor abdominal, aumento de peso, sensibilidad mamaria, hemorragias posmenopáusicas o manchado (especialmente en los primeros meses de terapia).

Frecuentes: infecciones vaginales por hongos, secreción vaginal, engrosamiento del endometrio, acné, hirsutismo (por el componente androgénico), cefaleas, mareos, edemas periféricos, depresión, prurito.

Ocasionales: dolores musculares y articulares, reacciones alérgicas de la piel.

Raros a muy raros: carcinoma de mama (mayor riesgo con uso a largo plazo, especialmente en mujeres mayores de 60 años), carcinoma endometrial (aumentado en algunos estudios), carcinoma de ovario, accidente cerebrovascular (especialmente en mujeres mayores), trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, colecistitis, hepatotoxicidad.

Estudio LIFT: en mujeres mayores de 60 años se observó mayor riesgo de accidente cerebrovascular bajo tibolon, por lo que la indicación debe examinarse estrictamente en este grupo de edad.

Con uso premenopaúsico o en mujeres cuya menopausia no está confirmada, tibolon puede causar hemorragias irregulares.

Interacciones

• Inductores de CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, hipérico): eficacia reducida de tibolon, posiblemente se requiera dosis más alta.
• Anticoagulantes como warfarina, NACO: tibolon puede potenciar o debilitar el efecto anticoagulante, control de INR con cumarinas.
• Hormonas tiroideas: en terapia de sustitución, posiblemente se requiera ajuste debido a cambios en las proteínas transportadoras.
• Otros preparados hormonales: la combinación con estrógenos o gestágenos adicionales no se recomienda.
• Antiepilépticos: posible influencia en los niveles plasmáticos de tibolon y los antiepilépticos.

Indicaciones especiales

Embarazo y lactancia: contraindicado.

Contraindicaciones: embarazo y lactancia, carcinoma de mama conocido o sospechado o antecedentes de carcinoma de mama, tumores dependientes de estrógeno, hemorragia vaginal sin esclarecer, hiperplasia endometrial sin tratar, antecedentes o tromboembolia venosa actual, eventos tromboembólicos arteriales agudos o recientes (angina de pecho, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular), enfermedad hepática activa o tumores hepáticos, porfiria aguda, hipersensibilidad conocida a tibolon.

Antes de la terapia: examen ginecológico exhaustivo con mamografía, ecografía endometrial, antecedentes generales (riesgo de trombosis, enfermedades cardiovasculares previas, antecedentes familiares de tumores hormonodependientes), presión arterial, coagulación, valores hepáticos y renales, posiblemente vitamina D y estado óseo.

Durante la terapia: control ginecológico anual con mamografía, ecografía endometrial, presión arterial, reevaluación de la indicación y los riesgos. En caso de hemorragias poco claras, investigación diagnóstica inmediata.

Perfil de riesgo a considerar: mujeres mayores de 60 años, fumadoras, pacientes con hipertensión preexistente, obesidad o diabetes tienen un perfil de riesgo elevado para complicaciones cardiovasculares y tromboembólicas.

Estilo de vida: dieta equilibrada, actividad física suficiente, evitar nicotina, alcohol con moderación, suplementación de vitamina D y calcio en caso de riesgo de osteoporosis.

Capacidad para conducir: generalmente no está afectada, se aconseja precaución en caso de mareos o cefaleas.

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Preguntas frecuentes

Fuentes

• Gelbe Liste, perfil de principio activo Tibolon
• BfArM, Instituto Federal de Medicamentos y Dispositivos Médicos
• Sociedad Alemana de Ginecología y Obstetricia (DGGG)
• Directriz AWMF S3 Hormonoterapia en la peri y posmenopausia
• Agencia Europea de Medicamentos, EPAR Liviella