Benserazid: Inhibiteur périphérique de la DOPA décarboxylase dans Madopar (avec Levodopa)
Le benserazid est un inhibiteur périphérique de la décarboxylase des acides aminés aromatiques (DOPA décarboxylase). Il est utilisé exclusivement en association fixe avec la levodopa sous le nom de Madopar (Roche) pour le traitement de la maladie de Parkinson. Aux États-Unis et dans certains autres pays, la carbidopa est utilisée à la place comme inhibiteur de la décarboxylase en association avec la levodopa (Sinemet, Stalevo).
L'association levodopa plus benserazid a été approuvée en 1973 et a révolutionné la thérapie de la maladie de Parkinson. La levodopa pure est métabolisée en dopamine en périphérie dans le corps, ce qui affaiblit le profil d'arrivée au cerveau et augmente les effets indésirables périphériques tels que les nausées, les vomissements et l'hypotension. En inhibant la décarboxylase périphérique, une plus grande quantité de levodopa inchangée traverse la barrière hémato-encéphalique vers le SNC, où elle peut alors être convertie en dopamine. De cette façon, la dose requise diminue d'environ 75 pour cent et la tolérance s'améliore considérablement.
Mécanisme d'action
Dans la maladie de Parkinson, les neurones dopaminergiques de la substance noire dégénèrent, entraînant une carence en dopamine au striatum. Comme la dopamine elle-même ne peut pas traverser la barrière hémato-encéphalique, on utilise le précurseur levodopa, qui est converti en dopamine dans le cerveau par la DOPA décarboxylase.
Le problème est que l'enzyme DOPA décarboxylase se trouve également en périphérie dans de nombreux tissus (intestin, foie, reins, vaisseaux sanguins). Sans inhibiteur, environ 95 pour cent de la dose orale de levodopa est déjà convertie en dopamine en périphérie, ce qui provoque des effets indésirables périphériques inutiles et réduit fortement la quantité disponible au cerveau. Le benserazid inhibe sélectivement la DOPA décarboxylase périphérique, mais ne peut pas traverser la barrière hémato-encéphalique et n'affecte pas l'activité de la décarboxylase cérébrale.
Il en résulte une disponibilité cérébrale de la levodopa beaucoup plus élevée et donc une meilleure action antiparkinsonienne à une dose beaucoup plus faible. Sur le plan pharmacocinétique, le benserazid lui-même n'est que partiellement absorbé et métabolisé presque complètement en périphérie, de sorte que l'effet cérébral dépend uniquement de la levodopa.
Domaines d'application
- Maladie de Parkinson idiopathique: en association avec la levodopa comme thérapie standard à partir d'une symptomatologie modérée à sévère
- Parkinsonisme symptomatique: dans les formes secondaires de maladie de Parkinson (post-encéphalitique, vasculaire, traumatique)
- Syndrome des jambes sans repos: hors AMM, thérapie à court terme seulement avec prudence en raison du risque d'augmentation
- Syndromes parkinsoniens atypiques: atrophie multisystémée, paralysie supranucléaire progressive avec souvent une réponse limitée
Posologie et prise
Madopar forme standard: rapport fixe 4:1 levodopa à benserazid. Dose initiale habituelle 50/12,5 mg trois fois par jour, augmentation progressive de 50/12,5 mg tous les 3 à 7 jours jusqu'à la dose efficace (habituellement 200 à 800 mg de levodopa par jour, plus élevée en cas de maladie avancée).
Madopar forme retard: libération prolongée pour la phase d'entretien et les symptômes nocturnes. Madopar dispers: comprimés effervescents avec début d'action rapide pour le phénomène on-off ou l'akinesie matinale.
Prise: au moins 30 minutes avant ou 60 minutes après un repas riche en protéines, car les acides aminés de l'alimentation concurrencent l'absorption à la barrière hémato-encéphalique et peuvent affaiblir l'effet. Une augmentation trop rapide des doses peut provoquer des nausées, des vomissements et une hypotension orthostatique.
En cas d'insuffisance rénale et insuffisance hépatique: titration prudente. En cas d'insuffisance hépatique sévère, à utiliser avec prudence.
Effets indésirables
Très fréquent (surtout au début): nausées, vomissements, perte d'appétit, hypotension orthostatique, vertiges, céphalées, troubles du sommeil.
Fréquent: dyskinésies (mouvements involontaires), fluctuations motrices avec phénomène on-off, surtout après plusieurs années de traitement; attaques de sommeil (endormissement soudain surtout en conduisant), symptômes psychiques (hallucinations, confusion, dépression, anxiété), troubles du contrôle des impulsions (ludopathie, hypersexualité, boulimie, achats compulsifs), décoloration rougeâtre de l'urine et de la sueur.
Grave, rare: syndrome malin semblable à celui des neuroleptiques à l'arrêt brusque, anémie hémolytique, leucopénie, hyperpigmentation de la peau, aggravation du glaucome à angle fermé.
Important: Les patients et les proches doivent être informés des troubles du contrôle des impulsions, car ceux-ci peuvent être reconnus tardivement et avoir des conséquences graves (ruine financière, rupture de relations). Les attaques de sommeil peuvent rendre la conduite automobile dangereuse.
Interactions
- Inhibiteurs de la MAO (non sélectifs comme la tranylcypromine): crise hypertensive, association contre-indiquée
- Inhibiteurs sélectifs de la MAO B (sélégiline, rasagiline): permise et souvent associée
- Antipsychotiques (classiques et certains atypiques): antagonisme par blocage D2, perte d'effet et aggravation des symptômes de Parkinson
- Métoclopramide: action antagoniste au D2, contre-indiqué
- Préparations de fer: réduisent l'absorption de levodopa par formation de complexe, à prendre à intervalles séparés
- Repas riches en protéines: réduisent l'efficacité de la levodopa
- Antihypertenseurs: hypotension additive
Remarques spéciales
Grossesse et allaitement: données limitées, pendant la grossesse uniquement si indication claire. Chez les jeunes patients, une planification thérapeutique doit être individualisée.
Arrêt du traitement: sevrage lent, jamais arrêt brusque, car un syndrome malin semblable à celui des neuroleptiques avec fièvre, rigidité musculaire et troubles de la conscience menace.
Aptitude à la conduite: en raison des attaques de sommeil, de la confusion et de l'hypotension, l'aptitude à la conduite doit être vérifiée individuellement. En cas d'attaques de sommeil, interdiction de conduire jusqu'à stabilisation.
Examen ophtalmologique: lors d'un traitement prolongé, contrôle ophtalmologique régulier en raison d'une aggravation rare du glaucome à angle fermé.
Usure et dyskinésies: après plusieurs années de traitement, la durée d'action de chaque dose se raccourcit (usure) et des dyskinésies peuvent apparaître. Les stratégies sont des doses plus fréquentes et plus petites, des formulations retard, l'association avec des agonistes dopaminergiques, des inhibiteurs de la MAO B ou de la COMT.
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- Pramipexol, agoniste dopaminergique
Questions fréquemment posées
Pourquoi le benserazid ne peut-il pas être pris seul?
Le benserazid n'a pas d'effet propre contre les symptômes de la maladie de Parkinson. Il ne sert qu'à inhiber la conversion périphérique de la levodopa en dopamine, de sorte que plus de levodopa atteigne le cerveau. Sans levodopa, le benserazid n'a aucun bénéfice.
Pourquoi dois-je prendre Madopar à jeun?
Les acides aminés provenant de l'alimentation riche en protéines concurrencent la levodopa pour le même transporteur d'acides aminés dans l'intestin et à la barrière hémato-encéphalique. Si Madopar est pris avec ou peu après un repas riche en protéines, beaucoup moins de levodopa atteint le cerveau et l'effet diminue. Par conséquent, à prendre au moins 30 minutes avant ou 60 minutes après des repas riches en protéines.
Qu'est-ce que les troubles du contrôle des impulsions sous levodopa?
Environ 5 à 15 pour cent des patients sous traitement dopaminergique développent des troubles du contrôle des impulsions tels que la ludopathie, l'hypersexualité, les achats compulsifs ou l'alimentation. Le risque est plus élevé sous les agonistes dopaminergiques que sous la levodopa, mais peut également survenir sous Madopar. Les patients et les proches doivent être conscients et informer l'équipe de traitement pour que la thérapie puisse être adaptée.
Qu'est-ce que le phénomène on-off?
Après plusieurs années de traitement par levodopa, la durée d'action de chaque dose se raccourcit, avec alternance entre une bonne mobilité (on) et l'akinesie (off). Les stratégies sont des doses plus fréquentes et plus petites, des formulations retard, l'association avec les inhibiteurs de la COMT ou de la MAO B, les agonistes dopaminergiques ou en cas d'évolution grave, la pompe d'apomorphine ou la stimulation cérébrale profonde.
Sources
- Informations EMA pour Madopar
- Directive DGN Syndrome de Parkinson idiopathique
- Gelbe Liste, profil du principe actif Benserazid et Madopar
- BfArM, Institut fédéral des médicaments et des dispositifs médicaux
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