Lévodopa : Traitement Pharmacologique de Référence dans la Maladie de Parkinson
La lévodopa (L-DOPA) est le traitement pharmacologique le plus efficace disponible pour la maladie de Parkinson et reste l'étalon-or de la pharmacothérapie parkinsonienne depuis son introduction à la fin des années 1960. La maladie de Parkinson est caractérisée par la dégénérescence progressive des neurones dopaminergiques dans la substantia nigra pars compacta, conduisant à une déficience en dopamine striatale et à une dysrégulation des circuits des ganglions de la base contrôlant le mouvement volontaire. La lévodopa, en tant que précurseur immédiat de la dopamine, peut traverser la barrière hémato-encéphalique via le transporteur d'acides aminés neutres larges (LAT1), contrairement à la dopamine elle-même.
Dans la pratique clinique, la lévodopa est invariablement administrée en association avec un inhibiteur périphérique de la décarboxylase des acides aminés aromatiques, soit la carbidopa (dans le produit combiné Sinemet), soit la bensérazide (dans Madopar), pour éviter la conversion périphérique en dopamine et améliorer la tolérance.
Mécanisme d'action
La lévodopa traverse la barrière hémato-encéphalique via le transporteur LAT1, après quoi elle est décarboxylée par la DOPA décarboxylase dans le cerveau pour produire de la dopamine. Cette dopamine restaure la transmission dopaminergique déficiente dans le striatum, améliorant la fonction des circuits des ganglions de la base et soulageant les symptômes moteurs. Sans la co-administration d'un inhibiteur périphérique de la DOPA décarboxylase (carbidopa ou bensérazide), la vaste majorité de la lévodopa administrée oralement serait décarboxylée en dopamine dans la périphérie avant d'atteindre le cerveau, provoquant des effets indésirables périphériques graves incluant les nausées et les troubles cardiovasculaires.
Indications
La lévodopa associée à un inhibiteur périphérique de la décarboxylase est indiquée pour le traitement de la maladie de Parkinson idiopathique chez les adultes. Elle est le traitement symptomatique le plus efficace pour toutes les caractéristiques motrices cardinales : bradykinésie, rigidité, tremblement et troubles de la marche. Elle est également utilisée pour le traitement symptomatique du parkinsonisme secondaire et, à faibles doses, pour les jambes sans repos dans certains cas sélectionnés.
Posologie et administration
La dosification est hautement individualisée. Les doses de départ sont généralement faibles : 50 à 100 mg lévodopa trois fois par jour avec les repas. La dose est titrée à la hausse progressivement selon la réponse motrice et la tolérance. À mesure que la maladie progresse et que les fluctuations moteurs se développent, la fréquence des doses augmente, et des agents adjuvants sont ajoutés. La lévodopa doit être prise 30 à 60 minutes avant les repas si possible, car la co-ingestion avec des repas riches en protéines réduit significativement l'absorption.
Effets indésirables
Les nausées sont les effets indésirables gastro-intestinaux les plus courants au début du traitement. L'hypotension orthostatique peut survenir. Après des années de traitement, des complications motrices se développent chez la majorité des patients. Le phénomène de fin de dose (wearing-off) se réfère au retour des symptômes parkinsoniens avant la dose suivante. Les dyskinésies sont des mouvements involontaires survenant souvent au pic des concentrations plasmatiques de lévodopa. Les complications neuropsychiatriques incluant les hallucinations et les troubles du contrôle des impulsions peuvent survenir.
Interactions
L'interaction la plus importante de la lévodopa est avec les protéines alimentaires. Les acides aminés neutres larges des protéines alimentaires concurrencent la lévodopa pour le transport à travers l'épithélium intestinal et la barrière hémato-encéphalique via LAT1. Les inhibiteurs non sélectifs de la MAO sont contre-indiqués avec la lévodopa en raison du risque de crise hypertensive. Les antipsychotiques avec activité bloquante des récepteurs D2 de la dopamine contrecarrent l'effet thérapeutique de la lévodopa.
Remarques particulières
La lévodopa ne doit jamais être arrêtée brusquement chez un patient atteint de la maladie de Parkinson, car un sevrage soudain peut précipiter le syndrome potentiellement mortel d'hyperpyrexie parkinsonienne. Les patients programmés pour une chirurgie doivent discuter de la prise en charge des médicaments parkinsoniens avec leur neurologue et anesthésiste bien à l'avance.
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Questions fréquentes
Pourquoi la lévodopa est-elle associée à la carbidopa ou la bensérazide ?
La lévodopa administrée seule est rapidement convertie en dopamine par les enzymes DOPA décarboxylase présentes dans tout l'organisme, et seule une petite fraction atteint le cerveau. La dopamine périphérique provoque des effets indésirables significatifs incluant des nausées sévères, des vomissements et des troubles cardiovasculaires. La carbidopa et la bensérazide sont des inhibiteurs périphériques de la DOPA décarboxylase qui ne traversent pas la barrière hémato-encéphalique. En bloquant la conversion périphérique de la lévodopa, ils permettent à une proportion beaucoup plus grande de chaque dose d'atteindre le cerveau, réduisant dramatiquement les effets indésirables périphériques.
Qu'est-ce que le phénomène de fin de dose et comment est-il géré ?
Le phénomène de fin de dose se réfère à la réémergence des symptômes moteurs parkinsoniens avant la prochaine dose programmée de lévodopa. Il survient parce que la durée du bénéfice de chaque dose se raccourcit à mesure que la maladie progresse. Les stratégies de prise en charge incluent l'augmentation de la fréquence des doses de lévodopa, l'ajout d'inhibiteurs de la MAO-B (sélégiline, rasagiline), l'ajout d'un inhibiteur de la COMT (entacapone, opicapone) ou l'ajout ou l'augmentation d'un agoniste dopaminergique.
L'apport alimentaire en protéines affecte-t-il la lévodopa ?
Oui, l'apport en protéines affecte significativement l'absorption et l'efficacité de la lévodopa. Les acides aminés alimentaires provenant de la digestion des protéines concurrencent la lévodopa pour le transport via le porteur LAT1 à la fois à l'épithélium intestinal et à la barrière hémato-encéphalique. Un repas riche en protéines pris à proximité d'une dose de lévodopa peut réduire substantiellement l'absorption du médicament. La recommandation pratique est de prendre la lévodopa 30 à 60 minutes avant un repas.
Sources
- Fox SH et al. Revue de médecine basée sur les preuves de la société internationale de Parkinson et troubles du mouvement. Mov Disord. 2018.
- EMA : Lévodopa/Carbidopa/Bensérazide Résumé des caractéristiques du produit, version en vigueur.