Losartan: Bloqueur AT1 pour l'Hypertension et la Protection Rénale
Le losartan a été le premier antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) approuvé pour usage clinique, commercialisé en 1995. Il bloque sélectivement le récepteur AT1, qui médie les effets vasoconstricteurs et stimulateurs d'aldostérone de l'angiotensine II. Contrairement aux inhibiteurs de l'ECA, le losartan n'inhibe pas l'enzyme responsable de la dégradation de la bradykinine, ce qui explique l'absence de la toux sèche limitant l'utilisation des IEC chez 20% des patients.
Le losartan présente un avantage unique parmi les sartans: un effet uricosurique léger augmentant l'excrétion rénale d'acide urique. Cela en fait un ARA II préférentiel pour les patients hypertendus présentant une goutte ou une hyperuricémie concomitante.
Mécanisme d'action
L'angiotensine II est le principal effecteur du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA). Elle se fixe aux récepteurs AT1 sur les cellules musculaires lisses vasculaires provoquant une vasoconstriction, et aux récepteurs AT1 du cortex surrénalien stimulant la libération d'aldostérone et la rétention sodée. Le losartan bloque de façon compétitive et sélective les récepteurs AT1, réduisant la résistance vasculaire périphérique et la pression artérielle. Le métabolite actif EXP-3174 est 10 à 40 fois plus puissant que le losartan lui-même et a une demi-vie plus longue.
Indications
Le losartan est indiqué dans l'hypertension artérielle chez l'adulte et les enfants de plus de 6 ans. Il est approuvé pour la néphroprotection chez les patients diabétiques de type 2 avec microalbuminurie ou protéinurie. Le losartan est approuvé dans l'insuffisance cardiaque chez les patients intolérants aux IEC. Il réduit également le risque d'AVC chez les hypertendus avec hypertrophie ventriculaire gauche, comme démontré dans l'essai LIFE.
Posologie et administration
La dose de départ standard pour l'hypertension est de 50 mg une fois par jour; la dose peut être augmentée à 100 mg une fois par jour si le contrôle tensionnel est insuffisant. Pour la néphropathie diabétique, 50 mg une fois par jour initialement, titrée à 100 mg une fois par jour. Pour l'insuffisance cardiaque, la dose de départ est de 12,5 mg une fois par jour, progressivement titrée. Le losartan peut être pris avec ou sans nourriture.
Effets indésirables
Le losartan est généralement bien toléré. Les étourdissements et l'hypotension, particulièrement lors de la première dose ou chez les patients hypovolémiques, sont les effets indésirables les plus fréquents. L'hyperkaliémie peut survenir, notamment chez les patients avec insuffisance rénale, diabète ou sous diurétiques épargneurs de potassium. Contrairement aux IEC, la toux sèche n'est pas un effet indésirable significatif du losartan. L'angiooedème peut survenir mais est rare.
Interactions
L'utilisation concomitante avec les IEC, les inhibiteurs directs de la rénine (aliskirène) ou d'autres ARA II est contre-indiquée en raison du risque accru d'hypotension, d'hyperkaliémie et d'insuffisance rénale. Les AINS réduisent l'effet antihypertenseur et augmentent le risque d'insuffisance rénale. Le losartan est métabolisé par le CYP2C9 et le CYP3A4; le fluconazole, inhibiteur du CYP2C9, augmente significativement l'exposition au losartan.
Remarques particulières
Le losartan et tous les ARA II sont absolument contre-indiqués pendant la grossesse (tous trimestres). La surveillance régulière de la fonction rénale, des électrolytes et de la pression artérielle est essentielle. L'effet uricosurique du losartan le distingue des autres ARA II et doit être pris en compte lors du choix thérapeutique chez les patients présentant une hyperuricémie.
Sujets connexes
Questions fréquentes
Pourquoi le losartan ne provoque-t-il pas de toux contrairement aux IEC?
Les IEC bloquent l'enzyme de conversion de l'angiotensine, qui dégrade également la bradykinine. L'accumulation de bradykinine dans les voies respiratoires déclenche la toux sèche observée chez 20% des patients sous IEC. Le losartan bloque directement le récepteur AT1 sans affecter le métabolisme de la bradykinine.
Qu'est-ce que l'effet uricosurique du losartan?
Le losartan et son métabolite inhibent le transporteur URAT1 dans le rein, qui réabsorbe l'acide urique de l'urine vers le sang. En bloquant ce transporteur, le losartan augmente l'excrétion rénale d'acide urique et diminue l'uricémie. Cet effet est unique parmi les ARA II.
Le losartan peut-il protéger les reins dans le diabète?
Oui. L'essai RENAAL a démontré que le losartan 100 mg par jour réduisait significativement le risque de progression vers l'insuffisance rénale terminale et le doublement de la créatinine sérique chez les patients diabétiques de type 2 avec néphropathie, indépendamment de son effet hypotenseur.
Sources
- Brenner BM et al: Essai RENAAL. N Engl J Med 2001
- Dahlof B et al: Essai LIFE. Lancet 2002
- ESC Recommandations Hypertension 2023