Naloxégol
Antagoniste périphérique des récepteurs opioïdes contre la constipation induite par les opioïdes
Le naloxégol (nom commercial Moventig en Europe, Movantik aux États-Unis) est un antagoniste oral des récepteurs μ opioïdes à action périphérique, parfois désigné par l'acronyme PAMORA. La Commission européenne a autorisé sa mise sur le marché en 2014 sur recommandation de l'EMA, tandis que la FDA l'avait approuvé fin 2014 aux États-Unis. Le naloxégol est indiqué dans le traitement de la constipation induite par les opioïdes chez les patients adultes dont la réponse aux laxatifs conventionnels est insuffisante.
Un traitement opioïde prolongé, par exemple dans les douleurs tumorales chroniques ou les douleurs non cancéreuses sévères, provoque une constipation chez jusqu'à 80 pour cent des personnes concernées. L'effet du naloxégol se distingue fondamentalement des laxatifs classiques, car il agit directement sur la cause : les récepteurs μ opioïdes de l'intestin. Le naloxégol bloque ces récepteurs périphériques sans compromettre l'effet analgésique de l'opioïde au niveau du système nerveux central.
Mécanisme d'action
Le naloxégol est un dérivé PEGylé de l'antagoniste opioïde classique naloxone. La liaison covalente d'un résidu polyéthylène glycol modifie ses propriétés physico chimiques de façon décisive : la molécule devient un substrat du système d'efflux P glycoprotéine et ne peut pratiquement plus franchir la barrière hémato encéphalique. L'action reste ainsi limitée au tractus gastro intestinal périphérique.
Dans l'intestin, le naloxégol se lie de manière compétitive aux récepteurs μ opioïdes des plexus myentérique et sous muqueux. Les opioïdes y inhibent normalement le péristaltisme propulsif, augmentent le tonus de la musculature circulaire, réduisent la sécrétion intestinale et retardent la vidange gastrique. Le naloxégol lève cette inhibition. Le transit intestinal se normalise, la consistance et la fréquence des selles s'améliorent, typiquement dans les six à douze heures suivant la prise.
Comme le système opioïde central n'est pas atteint, l'effet antalgique de la morphine, de l'oxycodone, du fentanyl ou de l'hydromorphone reste parfaitement conservé. Un sevrage opioïde classique avec agitation, sueurs ou exacerbation douloureuse n'apparaît pas aux doses recommandées. C'est la différence décisive avec les antagonistes à action systémique comme la naloxone elle même.
Indications
- Constipation induite par les opioïdes (CIO) : chez les patients adultes répondant insuffisamment aux laxatifs (macrogol, picosulfate de sodium, bisacodyl)
- Traitement de la douleur chronique : sous traitement au long cours par morphine, oxycodone, hydromorphone, tapentadol, fentanyl ou buprénorphine
- Soins palliatifs : chez les patients atteints de douleurs cancéreuses dont la qualité de vie est altérée par une constipation réfractaire au traitement
- Douleurs chroniques non cancéreuses : par exemple lombalgies sévères, syndromes neuropathiques ou pathologies rhumatologiques nécessitant des opioïdes
Posologie et administration
Dose standard : 25 mg une fois par jour, le matin, au moins 30 minutes avant le premier repas ou au plus tôt deux heures après. Le pamplemousse et le jus de pamplemousse doivent être évités pendant le traitement car ils inhibent le CYP3A4 et augmentent la concentration plasmatique.
Dose initiale réduite : 12,5 mg une fois par jour chez les patients qui développent des effets indésirables gastro intestinaux typiques avec 25 mg. Le comprimé de 12,5 mg est disponible dans l'UE. Insuffisance rénale : en cas d'altération modérée ou sévère (DFGe inférieur à 60 ml/min), le traitement débute à 12,5 mg par jour. Insuffisance hépatique : utilisation non recommandée en cas d'altération sévère, données d'études manquantes. Les laxatifs associés doivent être suspendus trois jours avant le début du traitement et repris uniquement si nécessaire.
Effets indésirables
Très fréquents et fréquents (plus de 1 pour cent) : douleurs abdominales, diarrhée, nausées, flatulences, vomissements, céphalées, rhinopharyngite. Les troubles gastro intestinaux surviennent surtout dans les premiers jours de traitement et régressent souvent spontanément en poursuivant la thérapie.
Peu fréquents (0,1 à 1 pour cent) : hyperhidrose, syndrome de sevrage opioïde (surtout aux doses opioïdes élevées ou chez les patients présumés avoir une tolérance opioïde centrale au niveau de la barrière hémato encéphalique), réactions cutanées allergiques.
Important : des cas de perforation gastro intestinale ont été observés, principalement chez des patients atteints de diverticulite connue, de cancers du tractus gastro intestinal ou de métastases péritonéales. Chez ces groupes de patients, une évaluation rigoureuse du rapport bénéfice/risque est nécessaire. En cas de douleurs abdominales aiguës avec péritonisme, le traitement doit être arrêté immédiatement et une exploration chirurgicale doit être engagée.
Interactions
- Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, ritonavir) : contre indiqués, la concentration plasmatique du naloxégol augmente fortement
- Inhibiteurs modérés du CYP3A4 (diltiazem, vérapamil, érythromycine, fluconazole) : envisager une réduction de dose à 12,5 mg
- Inducteurs puissants du CYP3A4 (rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, millepertuis) : non recommandés, l'efficacité est supprimée
- Autres antagonistes opioïdes (naloxone, naltrexone, méthylnaltrexone) : effets additifs, éviter l'association
- Pamplemousse et jus de pamplemousse : à éviter en raison de l'inhibition du CYP3A4 gastro intestinal
Précautions particulières
Grossesse : aucune étude contrôlée chez l'humain disponible. En raison du déclenchement théorique d'un sevrage opioïde fœtal, l'utilisation est contre indiquée. Allaitement : passage possible dans le lait maternel, allaitement non recommandé sous traitement.
Altération de la barrière hémato encéphalique : chez les patients atteints de sclérose en plaques avancée, de traumatisme crânien ou de métastases cérébrales, la protection par efflux pourrait être compromise. Le risque de sevrage opioïde central est alors accru, et l'évaluation du rapport bénéfice/risque doit être individuelle.
Surveillance : documenter la fréquence des selles, surveiller cliniquement les symptômes gastro intestinaux. En cas de douleurs abdominales sévères persistantes ou de selles sanglantes, une évaluation médicale immédiate s'impose.
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Questions fréquentes
Le naloxégol affaiblit il mon traitement antalgique ?
Non. Le naloxégol ne franchit pratiquement pas la barrière hémato encéphalique aux doses recommandées et agit uniquement en périphérie dans l'intestin. L'effet analgésique des opioïdes au niveau du système nerveux central est parfaitement conservé. C'est la différence décisive avec les antagonistes à action systémique comme la naloxone.
Quand l'effet apparaît il ?
Chez de nombreux patients, la première selle survient dans les six à douze heures après la première prise. La stabilisation complète du transit intestinal apparaît généralement dans les deux premières semaines. Une absence de réponse après quatre semaines justifie un changement de traitement.
Pourquoi ne puis je pas prendre le naloxégol avec du jus de pamplemousse ?
Le pamplemousse inhibe l'enzyme intestinale CYP3A4 qui dégrade le naloxégol. Sans cette dégradation, la concentration plasmatique augmente, ce qui peut provoquer des effets indésirables gastro intestinaux plus marqués et, dans le pire des cas, déclencher un sevrage opioïde central. Pendant le traitement, évitez complètement le pamplemousse.
Quelle est la différence entre le naloxégol et la méthylnaltrexone ?
Les deux sont des antagonistes périphériques des récepteurs μ opioïdes contre la CIO. La méthylnaltrexone (Relistor) est injectée par voie sous cutanée, le naloxégol est pris par voie orale sous forme de comprimé. La voie orale est souvent plus confortable en traitement ambulatoire prolongé, la forme sous cutanée offre un délai d'action plus rapide en situation aiguë.
Sources
- EMA, Moventig (naloxégol) EPAR
- AWMF, recommandations sur la douleur cancéreuse et la médecine palliative
- Gelbe Liste, profil du naloxégol
- BfArM, Institut fédéral des médicaments et dispositifs médicaux
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