Noréthistérone : orthographe internationale du norethisteron

Norethisterone est l'orthographe internationale du principe actif. On la rencontre dans la littérature anglophone et dans certains noms commerciaux (par exemple Primolut N). En Allemagne on utilise la graphie norethisteron. La noréthistérone est l'un des plus anciens progestatifs oraux actifs, introduite en 1957 comme première pilule contraceptive orale (Enovid) et toujours utilisée aujourd'hui dans diverses indications.

Pharmacologiquement, c'est un dérivé 19-nortestostérone à activité progestative marquée et faibles activités estrogéniques et androgéniques résiduelles. Une partie est métabolisée en éthinylestradiol, ce qui explique l'effet estrogénique faible.

Mécanisme d'action

La noréthistérone se lie aux récepteurs progestéronergiques dans plusieurs tissus cibles :

• Endomètre : transformation sécrétoire et stabilisation
• Hypothalamus et hypophyse : rétrocontrôle négatif sur GnRH, FSH et LH, inhibition de l'ovulation
• Col utérin : épaississement du mucus cervical, gêne le passage des spermatozoïdes
• Glande mammaire : différenciation glandulaire

S'y ajoutent une activité androgénique résiduelle faible via la liaison au récepteur androgénique et une activité estrogénique due à la métabolisation partielle en éthinylestradiol. Ces propriétés distinguent la noréthistérone des progestatifs plus récents comme le diénogest ou la drospirénone, purs ou antiandrogéniques.

Indications

• Traitement hormonal de la ménopause : protection endométriale en association à un estrogène
• Décalage des règles : usage cyclique à court terme avant un voyage, une compétition, une intervention
• Saignements utérins fonctionnels : stabilisation en cas de règles trop abondantes ou prolongées
• Endométriose : hors AMM, supplantée par le diénogest ou les analogues du GnRH
• Syndrome prémenstruel : chez certaines patientes
• Aménorrhée secondaire : test de provocation ou protection endométriale en substitution estrogénique
• Pilule contraceptive : composant historique, de plus en plus remplacée par d'autres progestatifs

Posologie et administration

Décalage des règles : 5 mg trois fois par jour, à débuter 3 jours avant la date attendue, jusqu'au moment souhaité du saignement. Maximum 14 jours d'affilée.

Saignements fonctionnels : 5 mg deux à trois fois par jour pendant 10 jours ; saignement de privation ensuite.

Composante progestative en THM : habituellement 1 mg par jour, en continu ou cyclique.

Endométriose hors AMM : 5 mg deux fois par jour pendant plusieurs mois.

Prise indépendante des repas, à la même heure. Les oublis peuvent provoquer des spotting ou un déclenchement précoce des règles en usage court.

Effets indésirables

Fréquents : tension mammaire, nausées, céphalées, sautes d'humeur, acné, rétention hydrique, spotting, légère prise de poids.

Peu fréquents : troubles visuels, vertiges, éruption, prurit, hirsutisme, cholestase, fluctuations de poids, baisse de libido, hypertension.

Rares et très rares : thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, AVC, cancer du sein (THM long), cancer de l'endomètre (rare en monothérapie), tumeurs hépatiques, érythème noueux, aggravation d'angio-œdème héréditaire.

Évaluation des risques :

• Risque thromboembolique faible aux doses THM, augmenté à doses élevées ou en association à des estrogènes
• L'activité androgénique résiduelle peut aggraver acné ou variations d'humeur chez les patientes sensibles
• En migraine avec aura, l'indication doit être réévaluée avec rigueur

Interactions

• Inducteurs puissants du CYP3A4 (rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, millepertuis) : baisse des concentrations, possibles échecs ou métrorragies
• Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (kétoconazole, itraconazole, érythromycine) : élévation des concentrations, intensification des effets
• Anticoagulants (AVK) : modifications possibles de l'INR
• Tamoxifène, inhibiteurs de l'aromatase : action antagoniste, association à éviter
• Lamotrigine : baisse des concentrations par glucuronidation
• Antibiotiques généraux : contrairement aux idées anciennes, peu d'impact clinique sur la contraception hormonale, sauf pour les inducteurs enzymatiques comme la rifampicine

Précautions particulières

Grossesse : contre-indiquée. Arrêter immédiatement en cas de suspicion.

Allaitement : faible passage dans le lait, évaluation individuelle.

Avant traitement : examen gynécologique, tension, antécédents de thrombose, cancer du sein, hépatopathie sévère, migraine avec aura, diabète, hyperlipidémie.

Contre-indications : thrombose aiguë ou ancienne, hépatopathie sévère, tumeurs hormonosensibles, saignement vaginal d'étiologie inconnue, grossesse.

Décalage des règles : nombreux usages hors AMM. En consultation, clarifier les attentes : la noréthistérone décale en général les règles de manière fiable, mais des spotting sont possibles, surtout si le début et la fin tombent à des moments défavorables.

Chirurgie : en raison d'un léger surrisque de TEV, suspendre 4 à 6 semaines avant chirurgie élective majeure si possible.

Substances apparentées

• Dienogest, progestatif moderne à action antiandrogénique
• Estradiolvalerat, composante estrogénique en THM et pilule
• Ethinylestradiol, estrogène synthétique classique
• Cyproteronacetat, progestatif antiandrogénique

Questions fréquentes

Sources

• EMA Agence européenne des médicaments
• BfArM Institut fédéral des médicaments et dispositifs médicaux
• AWMF Recommandations THM et endométriose
• Gelbe Liste monographie noréthistérone