Acide zolédronique
Bisphosphonate intraveineux dans l'ostéoporose et les métastases osseuses
L'acide zolédronique est un bisphosphonate azoté hautement puissant administré par voie intraveineuse et figure parmi les inhibiteurs les plus puissants de la résorption osseuse ostéoclastique. Novartis a introduit la substance en 2000 sous le nom commercial Zometa pour les indications oncologiques ; Aclasta a suivi en 2005 pour l'ostéoporose. En Allemagne, de nombreux génériques sont disponibles. Selon l'indication, la dose varie entre 4 et 5 mg, l'intervalle posologique entre mensuel (maladies tumorales) et annuel (ostéoporose post ménopausique).
L'administration annuelle dans l'ostéoporose présente une pertinence clinique remarquable. L'étude HORIZON Pivotal Fracture a montré, sous 5 mg d'acide zolédronique par an pendant trois ans, une baisse des fractures vertébrales de 70 pour cent et des fractures de hanche de 41 pour cent comparée au placebo. L'acide zolédronique est ainsi, avec le dénosumab, le standard pour les patients à risque élevé de fracture ou présentant des problèmes avec les bisphosphonates oraux.
Mécanisme d'action
Les bisphosphonates se concentrent, grâce à leur forte affinité pour l'hydroxyapatite, dans la matrice osseuse. Ils sont captés par les ostéoclastes lors de la phase suivante de résorption. Dans le cytosol des ostéoclastes, l'acide zolédronique inhibe la farnésyl pyrophosphate synthase, une enzyme clé du métabolisme du mévalonate. La prénylation des petites GTPases (Ras, Rho, Rac) est ainsi bloquée, l'ancrage cellulaire s'effondre, les ostéoclastes entrent en apoptose.
La conséquence est une résorption osseuse fortement réduite ; la masse et la minéralisation osseuses augmentent, le risque de fracture diminue. Dans les maladies osseuses malignes, l'inhibition de l'activité ostéoclastique réduit simultanément la libération de cytokines ostéolytiques issues de l'interaction tumeur/os, ce qui peut soulager les douleurs et prévenir les événements squelettiques.
Après administration intraveineuse, l'acide zolédronique se distribue rapidement dans l'organisme, une grande partie se déposant en quelques heures dans l'os ; le reste est éliminé inchangé par le rein. La demi vie sanguine est d'environ 7 heures, la rétention osseuse s'étend sur des années à des décennies. Il en résulte des effets persistants même après la fin du traitement.
Indications
- Ostéoporose post ménopausique à risque fracturaire accru, 5 mg une fois par an
- Ostéoporose chez l'homme à risque fracturaire accru, 5 mg une fois par an
- Ostéoporose cortico induite sous traitement prolongé avec équivalent prednisone supérieur à 7,5 mg par jour
- Maladie de Paget osseuse 5 mg en dose unique, souvent suffisante dans la maladie active pour une rémission de plusieurs années
- Événements squelettiques dans les tumeurs solides avec métastases osseuses (cancer du sein, cancer de la prostate, cancer bronchique non à petites cellules)
- Myélome multiple pour réduire l'atteinte osseuse et les événements squelettiques
- Hypercalcémie d'origine tumorale en traitement d'urgence
Posologie et administration
Ostéoporose et maladie de Paget : 5 mg en perfusion intraveineuse sur au moins 15 minutes, une fois par an. Indications oncologiques : 4 mg par voie intraveineuse sur au moins 15 minutes, toutes les 3 à 4 semaines. Hypercalcémie d'origine tumorale : 4 mg en dose unique.
Avant la perfusion, les patients doivent être suffisamment hydratés (au moins 500 ml de liquide avant et après l'administration), la créatinine sérique et les électrolytes doivent être contrôlés. Une durée de perfusion lente d'au moins 15 minutes est essentielle pour éviter les lésions rénales aiguës. Une supplémentation en vitamine D et en calcium est standard ; dans l'ostéoporose, on recommande 1000 mg de calcium et 800 à 1000 UI de vitamine D par jour.
Insuffisance rénale : contre indication en dessous d'une clairance de la créatinine de 35 ml/min (ostéoporose) ou de 30 ml/min (oncologie). En cas d'insuffisance légère à modérée dans le contexte oncologique, réduction de dose conformément au résumé des caractéristiques du produit. Insuffisance hépatique : pas d'adaptation formelle, données limitées.
Effets indésirables
Très fréquents : réaction de phase aiguë pseudo grippale dans les premiers jours après la perfusion, avec fièvre, douleurs musculaires et articulaires, céphalées, asthénie. Ces symptômes surviennent surtout après la première administration, s'atténuent aux perfusions suivantes et répondent bien au paracétamol ou aux AINS.
Fréquents : hypocalcémie, anémie, nausées, vomissements, douleurs osseuses, arthralgies, conjonctivite, élévation de la créatinine et de l'urée.
Peu fréquents à rares : ostéonécrose de la mâchoire, fractures fémorales atypiques, insuffisance rénale sévère jusqu'à l'insuffisance rénale aiguë, uvéite, épisclérite, fibrillation atriale (discutée dans HORIZON, causalité non établie de façon définitive).
Ostéonécrose de la mâchoire (MRONJ) : le risque est considérablement plus élevé avec le traitement oncologique à haute dose (4 mg mensuels) qu'avec la dose annuelle de l'ostéoporose. Les facteurs de risque sont les interventions dentaires invasives, une mauvaise hygiène bucco dentaire, le tabagisme, les glucocorticoïdes. Assainissement dentaire avant le début du traitement recommandé.
Interactions
- Aminosides, diurétiques de l'anse, vancomycine : risque additif d'hypocalcémie et de néphrotoxicité
- Autres bisphosphonates, dénosumab : association non pertinente, effet antirésorptif additif de bénéfice et de sécurité incertains
- Thalidomide, bortézomib (dans le myélome multiple) : néphrotoxicité accrue possible
- AINS : peuvent également mettre en difficulté la fonction rénale
- Carence en calcium ou en vitamine D : doit être corrigée avant le début du traitement, sous peine d'une hypocalcémie sévère avec tétanie, arythmies et convulsions
Précautions particulières
Prévoyance dentaire : avant le début du traitement, un assainissement dentaire avec extraction des dents abîmées, traitement des racines et ajustement des prothèses est recommandé. Pendant le traitement, éviter si possible les interventions invasives (extractions dentaires, implants) ou les réaliser sous prophylaxie antibiotique. Informer tous les dentistes et chirurgiens oraux du traitement par bisphosphonate.
Fractures fémorales atypiques : de rares fractures fémorales diaphysaires spontanées ou provoquées par un traumatisme mineur ont été décrites sous traitement antirésorptif prolongé. Des prodromes comme des douleurs bilatérales de cuisse doivent être pris au sérieux et mener à un bilan d'imagerie.
Pause thérapeutique (drug holiday) : dans l'ostéoporose post ménopausique, une pause après 3 à 6 ans de traitement est discutée afin de réduire le risque de fractures atypiques et d'ostéonécroses de la mâchoire. La décision s'oriente selon le risque de base, la densité osseuse et une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque.
Grossesse et allaitement : l'acide zolédronique est contre indiqué. La substance reste dans l'os pendant des années et peut être libérée lors d'une grossesse ultérieure. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace. Pendant l'allaitement, l'utilisation n'est pas recommandée.
Surveillance : créatinine et électrolytes (calcium, phosphate, magnésium) avant chaque perfusion, ostéodensitométrie (DXA) annuelle dans l'ostéoporose, contrôles dentaires, recherche de symptômes évoquant des problèmes mâchoire et des douleurs de cuisse.
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Questions fréquentes
Pourquoi les symptômes pseudo grippaux après la perfusion ?
La réaction de phase aiguë est un effet indésirable typique des bisphosphonates azotés. Elle est due à une activation transitoire du système immunitaire et survient surtout après la première administration. Le paracétamol fonctionne bien en prévention ou lors des symptômes ; boire beaucoup, repos physique. Lors des perfusions suivantes, les symptômes sont généralement nettement plus modérés ou absents.
Combien de temps agit une perfusion annuelle ?
L'acide zolédronique se fixe très solidement dans l'os et agit pendant au moins 12 mois. La réduction du risque fracturaire persiste encore 1 à 2 ans après 3 à 6 ans de traitement, ce qui est pris en compte lors des pauses thérapeutiques (drug holiday). Des traces de la substance sont détectables dans l'os pendant des années à des décennies.
Une intervention dentaire est elle possible sous acide zolédronique ?
Oui, mais avec une vigilance particulière. Avant une chirurgie dentaire programmée, la concertation avec le médecin traitant et le dentiste est essentielle. À la dose de l'ostéoporose, le risque de MRONJ est faible ; il est nettement plus élevé sous traitement oncologique prolongé. Antibioprophylaxie, technique prudente et suivi rapproché de la cicatrisation sont recommandés.
Puis je associer acide zolédronique et dénosumab ?
Non, cela n'est pas cliniquement pertinent. Les deux substances inhibent la résorption osseuse ; l'association augmente les effets indésirables sans bénéfice additionnel. Un passage de l'une à l'autre est en revanche possible, mais il doit être bien planifié et surveillé pour éviter les effets rebond après arrêt du dénosumab.
Sources
- EMA, Aclasta (acide zolédronique) EPAR
- AWMF, recommandation S3 ostéoporose DVO et recommandations oncologiques
- Gelbe Liste, profil de l'acide zolédronique
- BfArM, Institut fédéral des médicaments et dispositifs médicaux
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