Prasugrel
Antagoniste P2Y12 dans le syndrome coronarien aigu avec ICP
Le prasugrel est une thiénopyridine de troisième génération et un antagoniste irréversible du récepteur P2Y12. Eli Lilly et Daiichi Sankyo ont introduit la substance en 2009 sous le nom commercial Efient ; des génériques sont désormais disponibles. Le prasugrel est autorisé pour l'inhibition de l'agrégation plaquettaire en association avec l'acide acétylsalicylique chez les patients atteints d'un syndrome coronarien aigu (SCA) bénéficiant d'une intervention coronarienne percutanée (ICP).
L'étude pivot TRITON TIMI 38 a comparé le prasugrel au clopidogrel chez plus de 13600 patients avec SCA et ICP programmée. Le prasugrel a réduit de 19 pour cent le critère composite associant décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal et accident vasculaire cérébral non fatal par rapport au clopidogrel, mais avec un taux d'hémorragies graves nettement accru. Chez les patients avec antécédent d'AVC ou d'AIT, le bénéfice net était négatif, ce qui a conduit à exclure ce sous groupe de l'indication.
Mécanisme d'action
Comme le clopidogrel, le prasugrel est une prodrogue. Après résorption, il est métabolisé en deux étapes en métabolite actif : d'abord par les estérases intestinales et plasmatiques en un intermédiaire thiolactone, puis par les CYP hépatiques (principalement CYP3A4 et CYP2B6, accessoirement CYP2C19 et CYP2C9) en métabolite actif. Celui ci se lie de façon irréversible et covalente au récepteur P2Y12 des plaquettes.
Le récepteur P2Y12 est activé par l'adénosine diphosphate (ADP) et médie l'activation et l'agrégation plaquettaires ADP dépendantes. Son blocage irréversible empêche l'activation des plaquettes et la libération de médiateurs supplémentaires. L'effet persiste environ 7 à 10 jours (durée de vie des plaquettes), jusqu'au renouvellement des plaquettes.
Par rapport au clopidogrel, le prasugrel s'active nettement plus vite et plus efficacement. L'inhibition plaquettaire débute 30 minutes après la dose de charge et atteint son maximum au bout de 4 heures. La variabilité génétique du CYP2C19, qui conduit avec le clopidogrel à une inhibition plaquettaire insuffisante chez jusqu'à 30 pour cent des patients, n'a pas de rôle pertinent avec le prasugrel, car sa dépendance au CYP2C19 est minime.
Indications
- Syndrome coronarien aigu avec intervention coronarienne percutanée (ICP) programmée : STEMI, NSTEMI et angor instable en association avec l'acide acétylsalicylique
- Prévention de la thrombose de stent après ICP élective chez les patients en SCA, double inhibition plaquettaire typiquement sur 12 mois
Le prasugrel n'est pas indiqué en cas de coronaropathie stable sans événement aigu, chez les patients avec antécédent d'AVC ou d'AIT (contre indication), chez les patients à haut risque hémorragique ou en cas d'insuffisance hépatique sévère.
Posologie et administration
Adultes de moins de 75 ans avec un poids corporel d'au moins 60 kg : dose de charge de 60 mg en une prise avant l'ICP, puis 10 mg une fois par jour en dose d'entretien. Adultes de plus de 75 ans ou avec un poids corporel inférieur à 60 kg : dose de charge de 60 mg comme précédemment, dose d'entretien réduite à 5 mg une fois par jour en raison d'un risque hémorragique accru.
La prise se fait le matin ou le soir à heure fixe, indépendamment des repas. Le comprimé est avalé avec un verre d'eau. La prise concomitante de 75 à 100 mg d'acide acétylsalicylique est standard ; la durée du traitement est en règle générale de 12 mois après l'ICP, plus courte ou plus longue au cas par cas après évaluation individuelle du risque.
Insuffisance rénale : pas d'ajustement posologique nécessaire, prudence en hémodialyse. Insuffisance hépatique : pas d'ajustement en cas d'atteinte légère à modérée, contre indication en cas d'atteinte sévère. Inhibiteurs du CYP3A4 : pas d'influence cliniquement significative.
Effets indésirables
Fréquents : saignements de toutes localisations, notamment saignements cutanés et muqueux, épistaxis, gingivorragies, ménorragies, hématomes, hémorragies gastro intestinales, micro hématurie, céphalées, vertiges.
Peu fréquents : hémorragies gastro intestinales plus importantes, hémorragies intracrâniennes, hémorragies rétropéritonéales, éruption cutanée, prurit, occasionnellement thrombopénie.
Rares à très rares : purpura thrombotique thrombopénique (PTT), réactions d'hypersensibilité graves, angio œdème, atteintes hépatiques sévères.
Risque hémorragique : dans l'étude TRITON TIMI 38, le risque d'hémorragies graves sous prasugrel était supérieur d'environ 32 pour cent à celui sous clopidogrel. Les patients particulièrement exposés sont ceux de plus de 75 ans, ceux avec un poids corporel faible inférieur à 60 kg et ceux avec antécédent d'AVC ou d'AIT. Pour ce dernier groupe, le prasugrel est contre indiqué.
Interactions
- AINS, acide acétylsalicylique : risque hémorragique additif ; l'AAS à faible dose fait partie de l'association standard, les AINS doivent être évités autant que possible
- Autres antiagrégants plaquettaires (clopidogrel, ticagrélor, cilostazol) : association avec le prasugrel sans intérêt et à risque hémorragique accru
- Anticoagulants oraux (warfarine, AOD), héparines : association uniquement en cas d'indication claire (par exemple fibrillation atriale plus SCA), durée minimale utile, risque hémorragique accru
- ISRS, IRSN : risque hémorragique gastro intestinal accru
- Inhibiteurs de la pompe à protons : pas d'interaction cliniquement pertinente avec le prasugrel, différence avec le clopidogrel (pour lequel une inhibition du CYP2C19 a été discutée)
- Opioïdes : peuvent retarder la résorption de la dose de charge, pertinent en contexte d'urgence
Précautions particulières
Contre indications : antécédent d'AVC ou d'accident ischémique transitoire, hémorragie pathologique active, insuffisance hépatique sévère, hypersensibilité connue au prasugrel.
Interventions chirurgicales : en cas de chirurgie élective, le prasugrel doit être arrêté au moins 7 jours avant l'intervention pour réduire le risque hémorragique. Pour une ICP nécessaire ou une intervention cardiovasculaire, le bénéfice prévaut le plus souvent, en concertation avec la cardiologie et la chirurgie. Après implantation d'un stent, la double inhibition plaquettaire ne doit pas être interrompue prématurément en raison du risque de thrombose de stent.
Soins dentaires : les petits actes comme les extractions dentaires sont le plus souvent possibles sous traitement maintenu, en concertation avec le dentiste et le cardiologue. Pour des actes plus importants, une interruption temporaire peut être envisagée.
Grossesse : expérience limitée, au cas par cas et en cas d'indication cardiologique impérieuse après évaluation du bénéfice risque. Allaitement : pas de données sur le passage dans le lait maternel, usage non recommandé.
Surveillance : observation clinique des signes hémorragiques, contrôles réguliers de la numération sanguine (hémoglobine, plaquettes). En cas de saignements inexpliqués, vérifier le bilan de coagulation. Carte patient avec traitement à conserver sur soi, informer avant tout acte médical.
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Questions fréquentes
Quelle différence avec le clopidogrel ?
Le prasugrel agit plus vite, plus fortement et plus régulièrement que le clopidogrel, car son activation ne dépend pas du CYP2C19. En contrepartie, le risque hémorragique est plus élevé. Dans l'étude TRITON TIMI 38, le prasugrel a réduit de 19 pour cent les événements ischémiques après SCA, mais a augmenté de 32 pour cent les hémorragies graves. Une sélection soigneuse des patients est donc déterminante.
Pourquoi le prasugrel est il contre indiqué après un AVC ?
Dans le sous groupe avec antécédent d'AVC ou d'AIT de l'étude TRITON TIMI 38, le risque d'hémorragies intracrâniennes l'emportait nettement sur le bénéfice. Pour ces patients, le clopidogrel ou le ticagrélor sont un meilleur choix. La contre indication est absolue, même en cas d'état général apparemment favorable.
Combien de temps prendre le prasugrel après un infarctus ?
La durée standard est de 12 mois en association avec l'acide acétylsalicylique après ICP avec stent. Au cas par cas, la durée peut être raccourcie (risque hémorragique élevé) ou prolongée (implantation de stent complexe ou risque ischémique élevé persistant). La décision revient au cardiologue, au cas par cas.
Que faire en cas d'intervention ou d'accident ?
En cas d'intervention élective, arrêter le prasugrel au moins 7 jours avant, en concertation avec le cardiologue. En cas d'accident ou d'intervention urgente, une transfusion de plaquettes peut en partie annuler l'effet, avec une efficacité limitée car la liaison est irréversible. Chez les patients avec stent, le bénéfice de la poursuite l'emporte souvent, évaluation individuelle.
Sources
- EMA, EPAR Efient (prasugrel)
- AWMF, recommandations ESC SCA et ICP
- Gelbe Liste, profil du prasugrel
- BfArM, Institut fédéral des médicaments et dispositifs médicaux
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