Digoxine : Action en tant que glycoside cardiaque

La digoxine (noms commerciaux Lanicor, Digacin ainsi que génériques) est le glycoside cardiaque le plus utilisé au niveau international. Par rapport à la digitoxine, elle a une demi-vie plus courte et est éliminée principalement par voie rénale. Ces propriétés rendent la digoxine bien contrôlable, mais exigent un ajustement posologique soigneux en cas d'insuffisance rénale. En Allemagne, la digoxine conserve une place établie, bien que réduite, dans le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique et du contrôle de la fréquence en cas de fibrillation auriculaire, malgré les nouvelles thérapies.

La digoxine est un principe actif doté d'une fenêtre thérapeutique étroite qui nécessite un suivi rigoureux. L'étude DIG des années 1990 a montré que la digoxine peut réduire le taux d'hospitalisation en cas d'insuffisance cardiaque, sans modifier significativement la mortalité. Dans la thérapie quadruple moderne de l'insuffisance cardiaque avec fonction de pompage réduite (inhibition du SRA, bêtabloquants, antagoniste de l'aldostérone, inhibiteur SGLT 2), la digoxine est un traitement de réserve ou une option d'ajout en cas de symptômes persistants. Pour le contrôle de la fréquence en cas de fibrillation auriculaire, elle constitue une option intéressante chez les patients ayant une fonction de pompage réduite ou une intolérance aux bêtabloquants.

Mécanisme d'action

Comme tous les glycosides cardiaques, la digoxine inhibe la ATPase sodium-potassium du myocarde. Cela réduit le gradient de sodium, moins de sodium est transporté en dehors de la cellule via l'échangeur sodium-calcium, le calcium intracellulaire augmente. La force de contraction du cœur augmente (effet inotrope positif). Cliniquement, cet effet se manifeste par une amélioration des symptômes en cas d'insuffisance cardiaque avec réduction de la fraction d'éjection.

De plus, la digoxine active le tonus vagal et ralentit la conduction de l'excitation au niveau du nœud AV. En cas de fibrillation auriculaire, cela réduit la fréquence ventriculaire, particulièrement au repos. À l'effort physique, l'effet réducteur de la fréquence est moins fiable, c'est pourquoi la digoxine est souvent associée à un bêtabloquant. La digoxine n'a pas d'effet antiarythmique au sens strict, le concept thérapeutique est le contrôle de la fréquence, non le contrôle du rythme.

La biodisponibilité orale se situe entre 60 et 80 pour cent, selon la formulation et la médication concomitante. La demi-vie est d'environ 36 à 48 heures en cas de fonction rénale normale. L'état stable est atteint après cinq à sept jours. La liaison aux protéines plasmatiques est faible (environ 25 pour cent). La digoxine est éliminée principalement par voie rénale sous forme inchangée, elle s'accumule considérablement en cas d'insuffisance rénale.

Indications

• Insuffisance cardiaque chronique avec réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche, en complément du traitement standard composé d'inhibiteur de l'ACE ou ARNI, bêtabloquant, antagoniste de l'aldostérone et inhibiteur SGLT 2
• Fibrillation auriculaire et flutter auriculaire pour le contrôle de la fréquence, particulièrement chez les patients ayant une insuffisance cardiaque et une efficacité insuffisante des bêtabloquants
• Patients symptomatiques malgré un traitement standard optimal, chez lesquels l'inotropie positive et la réduction de la fréquence sont souhaitées

La digoxine n'est pas le traitement de première intention en cas de tachycardies aiguës sans insuffisance cardiaque, car d'autres substances sont mieux contrôlables. En cas de fibrillation auriculaire avec conduction préexcitée dans le cadre d'un syndrome de Wolff-Parkinson-White, la digoxine est contre-indiquée.

Posologie et prise

Dose d'entretien adultes : 0,125 à 0,25 mg par jour par voie orale, ajustée individuellement selon le taux et la tolérance. Chez les patients âgés et en cas d'insuffisance rénale, souvent 0,0625 à 0,125 mg par jour.

Saturation : rarement pratiquée aujourd'hui car elle augmente le risque de toxicité. Une saturation rapide peut être nécessaire en cas de contrôle aigu de la fréquence et s'effectue sous surveillance clinique.

Mesure du taux plasmatique : la gamme cible est actuellement généralement de 0,5 à 0,9 ng par ml, plus basse que ce qui était recommandé auparavant. Les valeurs supérieures à 1,2 ng par ml sont associées à une mortalité accrue dans certaines analyses. Les taux sont déterminés 8 à 12 heures après la dernière prise, au plus tôt cinq jours après le début du traitement ou un changement de dose.

Insuffisance rénale : l'ajustement posologique selon l'eGFR est essentiel. Pour une eGFR de 30 à 50 ml par minute, dose standard réduite de moitié, pour une eGFR inférieure à 30, doses encore plus faibles avec suivi étroit du taux plasmatique.

Insuffisance hépatique : généralement aucun ajustement posologique requis.

Prise : une fois par jour, de préférence à la même heure. Avec ou sans repas, eau en quantité suffisante. En cas d'oubli d'une dose, la prise suivante régulière s'effectue à l'heure habituelle, sans doubler la dose.

Effets indésirables

À des taux dans la gamme thérapeutique : nausées, perte d'appétit, fatigue, maux de tête, troubles visuels avec vision des couleurs (teinte jaunâtre ou verdâtre).

En cas de toxicité : vomissements, diarrhée, troubles visuels nets, confusion, hallucinations, vertiges.

Toxicité cardiaque : bradycardie, bloc AV de tous degrés, tachycardies supraventriculaires avec bloc AV, extrasystoles ventriculaires, tachycardies ventriculaires y compris tachycardie bidirectionnelle et fibrillation ventriculaire. Une hyperkaliémie sévère accompagne la toxicité aiguë.

Antidote : en cas d'intoxication à la digoxine menaçant le pronostic vital, l'administration de fragments Fab spécifiques (DigiFab) est établie. Ils lient la digoxine et conduisent à une inactivation rapide. Le calcul de la dose s'effectue selon le taux plasmatique et la quantité approximativement absorbée.

Hypoglycémie de rebond et autres effets métaboliques ne sont pas typiques sous digoxine, toutefois une légère perte de poids ou une anorexie peut survenir lors d'un traitement chronique.

Interactions

• Diurétiques (diurétiques de l'anse, thiazides) : l'hypokaliémie et l'hypomagnésiémie augmentent la tendance à la toxicité, le contrôle électrolytique et la supplémentation sont importants.
• Antagonistes du calcium (vérapamil, diltiazem) : augmentation du taux de 50 à 75 pour cent, ajustement posologique requis.
• Amiodarone, propafénone, flécaïnide : augmentation du taux et effets électrophysiologiques additifs.
• Spironolactone, épilérénone : modification du taux et rétention de potassium, contrôle du taux et des électrolytes.
• Antibiotiques tels que l'érythromycine, l'azithromycine et les tétracyclines : modification de la flore intestinale et ainsi de l'absorption, fluctuations du taux possibles.
• Cholestyramine et colestipol : résorption réduite, affaiblissement possible de l'efficacité.
• Itraconazole, ciclosporine, tacrolimus : inhibition de la P-glycoprotéine, augmentation du taux.
• AINS et inhibiteurs de l'ACE en association avec diurétiques : détérioration de la fonction rénale avec élévation du taux.
• Bêtabloquants : réduction additionnelle de la fréquence et ralentissement de la conduction AV, la combinaison est possible mais doit être soigneusement surveillée.

Remarques particulières

Grossesse : la digoxine fait partie des substances cardiaques actives utilisées le plus longtemps pendant la grossesse et est même utilisée par voie transplacentaire dans des indications spécifiques telles que la tachycardie fœtale. La mesure du taux et un suivi étroit sont essentiels. Allaitement : passage dans le lait maternel en quantité faible, l'allaitement est généralement possible, observer cliniquement le nourrisson.

Enfants : utilisation en cardiologie pédiatrique en cas de malformations cardiaques congénitales, dosage individuel adapté au poids.

Patients âgés : risque accru de toxicité en raison d'une insuffisance rénale, de comorbidités et de la polymédication. Les doses de départ faibles et les contrôles étroits du taux sont essentiels.

Avant le début du traitement : ECG, électrolytes (potassium, magnésium, calcium), valeurs rénales et hépatiques. En cas d'hypokaliémie inférieure à 3,5 mmol par l, d'abord correction du potassium.

Surveillance : taux au début cinq à sept jours après le début du traitement, puis individuellement. ECG pour observer la fréquence, le comportement de la conduction et les motifs arythmogènes. En cas de signes cliniques tels que nausées, perte d'appétit ou troubles visuels, contrôle du taux immédiatement.

Mode de vie : les patients bénéficient d'une réduction du sel, d'une activité physique régulière, d'une gestion du poids et d'une bonne observance. L'arrêt brutal doit être évité car des phénomènes de rebond sont possibles.

Aptitude à la conduite : généralement conservée avec un traitement stable, évaluer individuellement en cas de vertiges ou de troubles visuels.

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• Amiodarone, antiarythmique de classe III
• Héparine, anticoagulant pour indications cardiaques

Questions fréquemment posées

Sources

• Gelbe Liste, Profil de substance Digoxine
• BfArM, Institut fédéral des médicaments et des dispositifs médicaux
• AWMF, Directives sur l'insuffisance cardiaque et la fibrillation auriculaire
• Société européenne de cardiologie, directives cardiologiques