Cilostazol: Wirkung, Dosierung und Hinweise bei peripherer arterieller Verschlusskrankheit

Cilostazol ist ein verschreibungspflichtiger Wirkstoff aus der Gruppe der Phosphodiesterase-3-Hemmer (PDE3-Inhibitoren). Er wird bei Patienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit (pAVK) eingesetzt, um die Gehstrecke zu verbessern und die mit der Erkrankung verbundenen Beschwerden zu lindern. In Deutschland und der EU ist Cilostazol unter dem Handelsnamen Pletal erhältlich.

Die periphere arterielle Verschlusskrankheit ist eine chronische Durchblutungsstörung der Extremitäten, meist der Beine, die durch arteriosklerotische Ablagerungen in den Arterien verursacht wird. Das Leitsymptom der pAVK im Stadium Fontaine II ist die Claudicatio intermittens: belastungsabhängige Schmerzen in der Wade oder im Oberschenkel, die in Ruhe nachlassen (Schaufensterkrankheit). Cilostazol setzt an zwei Angriffspunkten an: Es verbessert die Fließeigenschaften des Blutes und wirkt gefäßerweiternd.

Wirkmechanismus

Cilostazol hemmt selektiv das Enzym Phosphodiesterase 3 (PDE3) in Thrombozyten und glatten Gefäßmuskelzellen. PDE3 ist verantwortlich für den Abbau von cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP). Durch die Hemmung von PDE3 steigt der intrazelluläre cAMP-Spiegel an, was zwei wesentliche Effekte bewirkt:

Antithrombotischer Effekt: In Thrombozyten führt ein erhöhter cAMP-Spiegel zur Hemmung der Thrombozytenaggregation. Die Blutplättchen neigen weniger dazu, miteinander zu verklumpen, was das Risiko der Bildung von Blutgerinnseln in atherosklerotisch veränderten Gefäßen senkt. Gleichzeitig hemmt Cilostazol die Freisetzung von Thromboxan A2, einem starken Vasokonstriktor und Aktivator der Thrombozytenaggregation.

Vasodilatierender Effekt: In glatten Gefäßmuskelzellen führt ein erhöhter cAMP-Spiegel zur Relaxation und damit zur Weitstellung der Blutgefäße. Dies fördert die Durchblutung der Peripherie, besonders in den Beingefäßen, und kann die Gehstrecke verlängern.

Cilostazol wird nach oraler Einnahme rasch resorbiert. Die Bioverfügbarkeit wird durch fettreiche Mahlzeiten erhöht. Der Wirkstoff wird extensiv über das Zytochrom-P450-System (hauptsächlich CYP3A4 und CYP2C19) in der Leber metabolisiert. Die Halbwertszeit des Muttersubstanz beträgt 11 bis 13 Stunden.

Anwendungsgebiete

Cilostazol ist in der EU zugelassen zur Verbesserung der maximalen und schmerzfreien Gehstrecke bei Patienten mit Claudicatio intermittens ohne Ruheschmerz und ohne periphere Gewebsnekrose (pAVK Fontaine Grad IIa und IIb).

Es handelt sich damit um eine symptomatische Therapie, die die zugrundeliegende Arteriosklerose nicht beeinflusst. Cilostazol sollte stets in Kombination mit nichtmedikamentösen Maßnahmen eingesetzt werden:

• Regelmäßiges strukturiertes Gehtraining (Gefäßsport)
• Rauchstopp als wichtigste Einzelmaßnahme
• Behandlung kardiovaskulärer Risikofaktoren (Bluthochdruck, Diabetes, Hyperlipidämie)
• Thrombozytenfunktionshemmung mit ASS oder Clopidogrel (separat)

Bei Patienten mit kritischer Extremitätenischämie (Ruheschmerz, Nekrosen, Gangrän) ist Cilostazol nicht geeignet. In diesen Fällen sind interventionelle oder operative Verfahren (Angioplastie, Bypass) erforderlich.

Dosierung und Einnahme

Cilostazol ist verschreibungspflichtig. Die Dosierung legt der behandelnde Arzt fest.

Die empfohlene Standarddosis beträgt 100 mg zweimal täglich als Filmtablette, jeweils 30 Minuten vor oder zwei Stunden nach dem Frühstück und dem Abendessen. Die Einnahme zusammen mit fettreichen Mahlzeiten sollte vermieden werden, da dadurch die Bioverfügbarkeit erhöht und das Risiko von Nebenwirkungen (z.B. Tachykardie) gesteigert wird.

Bei Patienten, die gleichzeitig CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Erythromycin, Diltiazem, Omeprazol) einnehmen, wird eine Reduktion auf 50 mg zweimal täglich empfohlen, da diese Substanzen den Cilostazol-Spiegel erhöhen können.

Die Wirkung tritt nicht sofort ein. Eine klinisch relevante Verbesserung der Gehstrecke ist frühestens nach 2 bis 4 Wochen zu erwarten. Die volle Wirksamkeit zeigt sich in der Regel erst nach 12 Wochen. Wenn nach 3 Monaten kein ausreichendes Ansprechen festgestellt wird, sollte die Therapie beendet werden.

Nebenwirkungen

Cilostazol zeigt ein charakteristisches Nebenwirkungsprofil, das vor allem durch die gefäßerweiternde und antithrombotische Wirkung bedingt ist.

Sehr häufig (mehr als 10 von 100 Patienten): Kopfschmerzen sind die häufigste Nebenwirkung und betreffen bis zu einem Drittel aller Patienten, insbesondere zu Therapiebeginn. Sie entstehen durch die Vasodilatation und nehmen bei den meisten Patienten im Verlauf der Therapie ab.

Häufig (1 bis 10 von 100 Patienten): Durchfall, Übelkeit und weiche Stühle wurden berichtet. Palpitationen und Tachykardie (erhöhte Herzfrequenz) sind durch die positiv chronotrope Wirkung von PDE3-Hemmern erklärbar. Schwindel und periphere Ödeme kommen ebenfalls vor.

Blutungsrisiko: Durch die Hemmung der Thrombozytenaggregation ist das Blutungsrisiko erhöht. Besonders bei gleichzeitiger Einnahme von Antikoagulanzien (z.B. Warfarin, Phenprocoumon, DOAK) oder anderen Thrombozytenfunktionshemmern (ASS, Clopidogrel) steigt das Risiko relevanter Blutungen. Patienten sollten vor geplanten chirurgischen Eingriffen die Einnahme rechtzeitig absetzen.

Kardiale Wirkungen: Als PDE3-Inhibitor hat Cilostazol eine positiv inotrope und positiv chronotrope Wirkung. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann diese Wirkung die Prognose verschlechtern (Analogie zu anderen PDE3-Hemmern wie Milrinon, die die Mortalität bei Herzinsuffizienz erhöhten). Cilostazol ist bei Herzinsuffizienz kontraindiziert.

Wechselwirkungen

Cilostazol wird überwiegend über CYP3A4 und CYP2C19 metabolisiert. Inhibitoren dieser Enzyme erhöhen die Plasmaspiegel von Cilostazol erheblich:

• CYP3A4-Inhibitoren: Ketoconazol, Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Diltiazem, Verapamil, Grapefruitsaft
• CYP2C19-Inhibitoren: Omeprazol, Esomeprazol, Fluvoxamin

Bei Einnahme dieser Substanzen ist eine Dosisreduktion auf 50 mg zweimal täglich empfohlen. Starke CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin, Carbamazepin oder Johanniskraut können die Wirkung von Cilostazol abschwächen.

Die Kombination mit anderen Thrombozytenfunktionshemmern (ASS, Clopidogrel, Ticagrelor) oder Antikoagulanzien erhöht das Blutungsrisiko signifikant. Eine derartige Kombination sollte nur nach sorgfältiger ärztlicher Abwägung und unter regelmäßiger Kontrolle erfolgen.

Besondere Hinweise

Herzinsuffizienz: Cilostazol ist bei Herzinsuffizienz jeglichen Schweregrads kontraindiziert. PDE3-Hemmer können bei Herzinsuffizienz die Mortalität erhöhen. Die Herzfunktion muss vor Therapiebeginn beurteilt werden.

Herzrhythmusstörungen: Patienten mit bekannten Herzrhythmusstörungen, insbesondere Vorhofflimmern, Kammerflimmern oder einem Long-QT-Syndrom, sowie Patienten, die QT-verlängernde Medikamente einnehmen, sollten Cilostazol nicht erhalten oder nur unter sehr engmaschiger kardiologischer Überwachung.

Leberinsuffizienz: Bei schwerer Leberinsuffizienz ist Cilostazol kontraindiziert, da der Metabolismus erheblich eingeschränkt sein kann und die Plasmaspiegel unkontrollierbar ansteigen können.

Schwangerschaft und Stillzeit: Tierexperimentelle Daten haben Hinweise auf schädliche Auswirkungen auf den Fötus ergeben. Cilostazol sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden. In der Stillzeit ist von der Anwendung abzuraten, da Cilostazol in die Muttermilch übertritt.

Häufig gestellte Fragen

Wie lange muss Cilostazol eingenommen werden?

Bei gutem Ansprechen wird Cilostazol als Dauermedikation eingesetzt. Wenn nach zwölf Wochen keine klinisch relevante Verbesserung der Gehstrecke festgestellt wird, sollte die Therapie überprüft und in der Regel beendet werden.

Kann Cilostazol mit ASS kombiniert werden?

Diese Kombination ist möglich, erhöht aber das Blutungsrisiko. Sie sollte nur nach ärztlicher Beurteilung erfolgen, und Patienten sollten auf Zeichen von Blutungen achten (z.B. verstärkte Blutungsneigung, Blut im Urin oder Stuhl, ungewöhnliche Hämatome).

Darf ich Grapefruitsaft während der Therapie trinken?

Grapefruitsaft hemmt CYP3A4 und kann die Cilostazol-Spiegel erhöhen. Es wird empfohlen, auf größere Mengen Grapefruitsaft während der Therapie zu verzichten und dies mit dem Arzt oder Apotheker zu besprechen.

Quellen

• Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA): Pletal Fachinformation (aktuelle Fassung)
• Deutsche Gesellschaft für Angiologie: S3-Leitlinie pAVK (aktuelle Fassung)
• Dawson DL et al.: A comparison of cilostazol and pentoxifylline for treating intermittent claudication. Am J Med. 2000;109(7):523-530
• Regensteiner JG et al.: Oral treprostinil and cilostazol improve claudication in peripheral arterial disease. Ann Intern Med. 2002;136(7):544-548
• ABDA Datenbank: Monographie Cilostazol (aktuelle Fassung)