Clonazepam: Benzodiazepin mit breitem antiepileptischem Spektrum

Clonazepam ist ein Benzodiazepin mit ausgeprägt antiepileptischer Wirkung und wird unter dem Handelsnamen Rivotril sowie als Generika vertrieben. Es wirkt bei nahezu allen Anfallsformen, besonders zuverlässig bei myoklonischen Anfällen und Absencen, und gehört daneben zu den Substanzen der ersten Wahl bei der Durchbrechung eines Status epilepticus.

Der breiten Wirksamkeit steht eine grundsätzliche Einschränkung gegenüber. Wie alle Benzodiazepine verliert Clonazepam bei fortlaufender Anwendung an Wirkung, und es macht abhängig. Für die Dauerbehandlung der Epilepsie ist es deshalb keine Substanz der ersten Wahl, sondern kommt als Zusatz oder Reserve zum Einsatz. In der Akutsituation dagegen ist es unverzichtbar.

Wirkmechanismus

Clonazepam bindet an eine eigene Stelle des GABA-A-Rezeptors, die von der Bindungsstelle des Botenstoffs GABA getrennt ist. Es aktiviert den Rezeptor nicht selbst, sondern verstärkt die Wirkung des körpereigenen GABA.

Konkret erhöht die Bindung die Häufigkeit, mit der sich der Chloridkanal des Rezeptors öffnet. Barbiturate wie Phenobarbital verlängern dagegen die Öffnungsdauer. Aus diesem Unterschied folgt die größere Sicherheit der Benzodiazepine: Ohne vorhandenes GABA bleibt die Wirkung aus, sodass eine Überdosierung die Hemmung nicht beliebig steigern kann.

Der vermehrte Einstrom negativ geladener Chloridionen macht die Nervenzelle schwerer erregbar. Die Ausbreitung der krankhaften Entladung wird dadurch unterbunden.

Die Wirkung setzt nach oraler Gabe innerhalb von 30 bis 60 Minuten ein, bei intravenöser Anwendung innerhalb weniger Minuten. Die Halbwertszeit ist mit 30 bis 40 Stunden lang, sodass eine Anreicherung über mehrere Tage erfolgt.

Bei fortlaufender Anwendung passt sich der Rezeptor an. Die Empfindlichkeit nimmt ab, und die antiepileptische Wirkung lässt innerhalb von Wochen bis Monaten nach. Diese Toleranzentwicklung ist der wesentliche Grund, warum Clonazepam nicht als Dauerbehandlung der ersten Wahl geeignet ist. Die dämpfende Wirkung bleibt dabei länger erhalten als die antiepileptische.

Anwendungsgebiete

Zugelassen ist Clonazepam bei:

• myoklonischen Anfällen
• Absencen einschließlich atypischer Formen
• tonisch-klonischen und fokalen Anfällen
• Lennox-Gastaut-Syndrom und weiteren Epilepsiesyndromen des Kindesalters
• Status epilepticus

Bei myoklonischen Anfällen und beim Lennox-Gastaut-Syndrom gehört Clonazepam zu den wirksamsten verfügbaren Substanzen. In diesen Indikationen wird die Anwendung trotz der Toleranzentwicklung oft fortgeführt, weil Alternativen fehlen.

Im Status epilepticus ist ein Benzodiazepin das Mittel der ersten Wahl. Clonazepam wird dabei intravenös gegeben, neben Lorazepam und Midazolam. Die Wahl richtet sich nach Verfügbarkeit und Anwendungsweg; außerhalb der Klinik wird häufig Midazolam über die Wangenschleimhaut oder Diazepam rektal eingesetzt.

Für die Dauerbehandlung der Epilepsie ist Clonazepam keine Substanz der ersten Wahl. Wegen der nachlassenden Wirkung und des Abhängigkeitspotenzials kommt es als Zusatz zu einer Basissubstanz oder als zeitlich begrenzte Überbrückung zum Einsatz.

Die Anwendung bei Panikstörung, Restless-Legs-Syndrom oder Schlafstörungen liegt in Deutschland außerhalb der Zulassung. Sie ist wegen des Abhängigkeitspotenzials und der langen Halbwertszeit kritisch zu beurteilen.

Dosierung und Einnahme

Erwachsene, Dauerbehandlung:

• Beginn mit 0,5 bis 1 mg täglich, vorzugsweise abends
• Steigerung alle drei Tage um 0,5 mg
• übliche Erhaltungsdosis 2 bis 6 mg täglich, verteilt auf drei bis vier Gaben
• Höchstdosis 8 mg täglich

Kinder, nach Alter und Körpergewicht:

• Beginn mit 0,01 bis 0,03 mg pro Kilogramm Körpergewicht täglich
• schrittweise Steigerung bis zur Wirksamkeit
• übliche Erhaltungsdosis 0,1 mg pro Kilogramm Körpergewicht täglich

Das Einschleichen ist wegen der ausgeprägten Müdigkeit zu Behandlungsbeginn unerlässlich. Die abendliche Einnahme der ersten Dosen verlagert die dämpfende Wirkung in die Nacht.

Neben Tabletten steht eine Tropfenlösung zur Verfügung, die die feine Dosierung bei Kindern und beim langsamen Ausschleichen erleichtert.

Wegen der langen Halbwertszeit von 30 bis 40 Stunden stellt sich der endgültige Blutspiegel erst nach etwa einer Woche ein. Eine zu rasche Steigerung führt deshalb zu einer verzögert auftretenden Überdosierung.

Das Absetzen erfolgt sehr langsam über Wochen bis Monate, in Schritten von etwa einem Achtel bis einem Viertel der Tagesdosis. Ein abruptes Beenden kann Entzugserscheinungen, Anfallshäufungen und einen Status epilepticus auslösen. Bei langjähriger Anwendung ist ein noch langsameres Vorgehen erforderlich.

Bei eingeschränkter Leberfunktion und bei älteren Menschen ist die Dosis zu verringern.

Nebenwirkungen

Sehr häufig und häufig:

• Müdigkeit, Benommenheit und Schläfrigkeit
• Muskelschwäche und Gangunsicherheit
• Schwindel
• verlangsamte Reaktion und Konzentrationsstörungen
• vermehrte Speichel- und Bronchialsekretion, besonders bei Kindern
• Verhaltensauffälligkeiten bei Kindern

Weniger häufig, aber bedeutsam:

• paradoxe Reaktionen mit Unruhe, Erregung, Aggressivität und Schlaflosigkeit
• depressive Verstimmung
• Gedächtnisstörungen
• Atemdepression, besonders bei Kombination mit anderen dämpfenden Substanzen
• Abhängigkeit mit Entzugserscheinungen
• Stürze bei älteren Menschen

Die Müdigkeit ist die häufigste Nebenwirkung und zu Behandlungsbeginn am stärksten. Sie lässt im Verlauf nach, bleibt bei höheren Dosen jedoch bestehen.

Die vermehrte Speichel- und Bronchialsekretion verdient bei Kindern und bei Patienten mit eingeschränktem Hustenreflex besondere Beachtung, weil sie die Atemwege verlegen kann.

Paradoxe Reaktionen treten vor allem bei Kindern, älteren Menschen und Patienten mit Hirnschädigung auf. Statt einer Beruhigung kommt es zu Unruhe, Erregung und Aggressivität. Diese Reaktion wird leicht als Verschlechterung der Grunderkrankung fehlgedeutet und mit einer Dosissteigerung beantwortet, was das Problem verstärkt.

Eine Abhängigkeit kann sich bereits nach wenigen Wochen regelmäßiger Anwendung entwickeln. Entzugserscheinungen umfassen Unruhe, Schlaflosigkeit, Zittern, Schwitzen, Wahrnehmungsstörungen und Krampfanfälle. Sie treten wegen der langen Halbwertszeit verzögert auf, teils erst nach mehreren Tagen.

Wechselwirkungen

Verstärkung der dämpfenden Wirkung und der Atemdepression durch:

• Opioide, wobei diese Kombination besonders gefährlich ist
• Alkohol
• andere Benzodiazepine und Schlafmittel
• Barbiturate einschließlich Primidon
• sedierende Antihistaminika, Neuroleptika und Antidepressiva
• Narkosemittel und zentral wirksame Muskelrelaxanzien

Beeinflussung des Clonazepamspiegels:

• Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Primidon senken den Spiegel deutlich
• starke Hemmer von CYP3A4 wie Ketoconazol und Clarithromycin können den Spiegel erhöhen
• Valproinsäure kann in Einzelfällen einen Absencenstatus auslösen

Die Kombination mit Opioiden ist die praktisch bedeutsamste und gefährlichste Wechselwirkung. Beide Substanzgruppen dämpfen das Atemzentrum, sodass sich die Wirkungen addieren und eine bedrohliche Atemdepression entstehen kann. Die Kombination soll nur bei fehlender Alternative, in niedrigster Dosis und unter Überwachung erfolgen.

Alkohol verstärkt nicht nur die Müdigkeit, sondern erhöht auch das Risiko für Gedächtnislücken und paradoxe Reaktionen. Während der Behandlung ist darauf zu verzichten.

Enzyminduzierende Antiepileptika senken den Clonazepamspiegel erheblich. Bei Kombination mit Carbamazepin oder Primidon kann deshalb eine höhere Dosis erforderlich sein.

Besondere Hinweise

Clonazepam darf nicht angewendet werden bei:

• Myasthenia gravis
• schwerer Ateminsuffizienz
• Schlafapnoe-Syndrom
• schwerer Leberfunktionsstörung
• Engwinkelglaukom
• akuter Vergiftung mit Alkohol, Schlafmitteln oder Schmerzmitteln
• bekannter Überempfindlichkeit gegen Benzodiazepine

Besondere Vorsicht ist geboten bei:

• Abhängigkeitserkrankungen in der Vorgeschichte
• älteren Menschen wegen Sturzgefahr und paradoxer Reaktionen
• Kindern wegen der vermehrten Bronchialsekretion
• eingeschränkter Atemfunktion
• depressiven Erkrankungen und Suizidalität

Die Verordnung soll zeitlich begrenzt und regelmäßig überprüft werden. Bei der Epilepsiebehandlung ist zu prüfen, ob die Wirkung noch anhält oder ob die Substanz nur noch fortgeführt wird, weil ein Absetzen schwerfällt.

Vor Behandlungsbeginn ist über Toleranzentwicklung und Abhängigkeitspotenzial aufzuklären. Ein späteres Ausschleichen gelingt deutlich besser, wenn die Perspektive von Anfang an bekannt ist.

Die Fahrtüchtigkeit ist zu Behandlungsbeginn und nach jeder Dosissteigerung aufgehoben. Auch bei stabiler Dosis bleibt sie häufig eingeschränkt.

In der Schwangerschaft ist die Anwendung sorgfältig abzuwägen. Bei Gabe im letzten Drittel oder unter der Geburt können beim Neugeborenen Muskelschwäche, Trinkschwäche, Temperaturabfall und Atemstörungen sowie Entzugserscheinungen auftreten. Ein eigenmächtiges Absetzen ist gefährlich, weil unkontrollierte Anfälle das ungeborene Kind zusätzlich gefährden.

Bei älteren Menschen erhöht die Kombination aus Müdigkeit, Muskelschwäche und Gangunsicherheit die Sturzgefahr erheblich. Die Dosis ist deutlich niedriger anzusetzen.

Häufig gestellte Fragen

Quellen

• Fachinformation Rivotril 0,5 mg und 2 mg Tabletten sowie Rivotril Tropfen, Cheplapharm Arzneimittel GmbH.
• AWMF S2k-Leitlinie Status epilepticus im Erwachsenenalter
• BfArM: Rote-Hand-Briefe, unter anderem zur Kombination von Benzodiazepinen und Opioiden
• Mutschler E, Geisslinger G, Menzel S et al.: Mutschler Arzneimittelwirkungen. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, Kapitel Benzodiazepine und Antiepileptika.