Eszopiclon: S-Enantiomer von Zopiclon als Schlafmittel

Eszopiclon ist ein Schlafmittel aus der Gruppe der sogenannten Z-Substanzen. Es handelt sich um das linksdrehende S-Enantiomer von Zopiclon, also um denjenigen der beiden spiegelbildlichen Molekülanteile, der die Wirkung trägt. In Deutschland ist überwiegend das Racemat Zopiclon im Handel, also die Mischung beider Formen.

Die Z-Substanzen wurden als verträglichere Alternative zu den Benzodiazepinen entwickelt. Sie greifen am selben Rezeptor an, binden dort jedoch gezielter, sodass die schlafanstoßende Wirkung im Vordergrund steht und die muskelentspannende und angstlösende Komponente zurücktritt. Die erhoffte Freiheit von Abhängigkeit hat sich allerdings nicht bestätigt. Für die Anwendung gelten deshalb dieselben zeitlichen Grenzen wie für Benzodiazepine.

Wirkmechanismus

Eszopiclon bindet an die Benzodiazepin-Bindungsstelle des GABA-A-Rezeptors und verstärkt dort die Wirkung des hemmenden Botenstoffs GABA. Der Chloridkanal öffnet sich häufiger, die Nervenzelle wird schwerer erregbar, und die Aktivität im zentralen Nervensystem nimmt ab.

Chemisch gehört die Substanz nicht zu den Benzodiazepinen, sondern zu den Cyclopyrrolonen. Der Angriffspunkt ist derselbe, das Bindungsverhalten unterscheidet sich jedoch. Eszopiclon bindet bevorzugt an Rezeptoren, die die Alpha-1-Untereinheit enthalten, und diese vermitteln überwiegend die schlafanstoßende Wirkung.

Aus dieser Vorliebe erklärt sich das im Vergleich zu Benzodiazepinen engere Wirkprofil. Muskelentspannung, Angstlösung und Anfallsunterdrückung, die über andere Untereinheiten vermittelt werden, treten in üblicher Dosierung kaum auf. Für die reine Schlafstörung ist das ein Vorteil, bei höherer Dosierung geht die Selektivität allerdings verloren.

Von den beiden spiegelbildlichen Formen des Zopiclons trägt praktisch nur die S-Form die Wirkung. Die R-Form bindet erheblich schwächer und wird für einen Teil der Nebenwirkungen verantwortlich gemacht, insbesondere für den charakteristischen Geschmack.

Die Wirkung setzt innerhalb von etwa 30 Minuten ein. Die Halbwertszeit liegt bei etwa sechs Stunden und damit über der von Zolpidem, was den Einsatz bei Durchschlafstörungen begünstigt, zugleich aber die Wahrscheinlichkeit einer Restwirkung am Morgen erhöht. Der Abbau erfolgt in der Leber über CYP3A4 und CYP2E1.

Anwendungsgebiete

Anwendungsgebiet der Z-Substanzen ist:

• kurzzeitige Behandlung von Schlafstörungen, die den Betroffenen erheblich belasten oder die Leistungsfähigkeit beeinträchtigen
• Ein- und Durchschlafstörungen bei Erwachsenen

Voraussetzung für jede medikamentöse Behandlung ist die Abklärung der Ursache. Schlafstörungen sind häufig Begleiterscheinung einer Depression, einer Angsterkrankung, eines Schlafapnoe-Syndroms, eines Restless-Legs-Syndroms, chronischer Schmerzen oder einer Nebenwirkung anderer Arzneimittel. In diesen Fällen ist die Grunderkrankung zu behandeln.

Die Behandlung der ersten Wahl bei anhaltenden Schlafstörungen ist die kognitive Verhaltenstherapie für Insomnie. Sie wirkt nachweislich langfristig, während Schlafmittel nur solange wirken, wie sie eingenommen werden. Schlafmittel sind zur Überbrückung gedacht, nicht als Dauerlösung.

Die Anwendungsdauer soll so kurz wie möglich sein. Üblich sind wenige Tage bis höchstens vier Wochen einschließlich der Ausschleichphase. Bei längerer Anwendung nimmt die Wirkung ab, während das Abhängigkeitsrisiko steigt.

In Deutschland steht überwiegend das Racemat Zopiclon zur Verfügung. Die Aussagen zu Wirkung, Risiken und Anwendungsdauer gelten für beide Formen gleichermaßen.

Dosierung und Einnahme

Erwachsene:

• übliche Dosis 2 mg unmittelbar vor dem Zubettgehen
• Steigerung auf 3 mg nur bei unzureichender Wirkung
• Einnahme nur bei einer verbleibenden Schlafdauer von mindestens sieben bis acht Stunden

Ältere Menschen ab 65 Jahren und Patienten mit Leberfunktionsstörung:

• Beginn mit 1 mg
• Steigerung auf höchstens 2 mg
• besondere Beachtung der Sturzgefahr

Die Einnahme erfolgt unmittelbar vor dem Zubettgehen, nicht früher. Wird die Substanz eingenommen und danach noch Zeit im Wachzustand verbracht, treten Gedächtnislücken und komplexe Schlafverhaltensweisen häufiger auf.

Eine ausreichende verbleibende Schlafdauer ist Voraussetzung. Bei einer Einnahme mitten in der Nacht oder bei frühem Aufstehen bleibt eine erhebliche Restwirkung bestehen, die Reaktionsfähigkeit und Fahrtüchtigkeit beeinträchtigt.

Die Einnahme zu einer schweren Mahlzeit verzögert den Wirkungseintritt deutlich und soll vermieden werden.

Nach längerer Anwendung wird ausschleichend abgesetzt. Ein abruptes Beenden kann zu einer vorübergehenden Verschlechterung des Schlafs über das Ausgangsniveau hinaus führen, die fälschlich als Rückkehr der Grunderkrankung gedeutet wird und zur Wiederaufnahme verleitet.

Bei einer Anwendung über mehr als vier Wochen ist die Indikation zu überprüfen und ein Ausschleichplan zu erstellen.

Nebenwirkungen

Häufig:

• bitterer oder metallischer Geschmack
• Mundtrockenheit
• Kopfschmerz
• Müdigkeit und Restwirkung am Morgen
• Schwindel und Benommenheit
• Übelkeit

Weniger häufig, aber bedeutsam:

• Gedächtnislücken für den Zeitraum nach der Einnahme
• komplexe Schlafverhaltensweisen wie Schlafwandeln, Essen oder Autofahren im Schlaf ohne Erinnerung
• paradoxe Reaktionen mit Unruhe, Erregung und Aggressivität
• Verwirrtheit und Halluzinationen
• Stürze, besonders bei älteren Menschen
• depressive Verstimmung
• Abhängigkeit mit Entzugserscheinungen

Der Geschmack ist die charakteristische Nebenwirkung der Cyclopyrrolone und wird als anhaltend bitter oder metallisch beschrieben. Er tritt bei einem erheblichen Teil der Anwender auf, hält teils bis in den Folgetag an und ist ein häufiger Grund für den Abbruch.

Komplexe Schlafverhaltensweisen sind das schwerwiegendste Risiko. Betroffene führen im Schlaf Handlungen aus, an die sie sich nicht erinnern, bis hin zum Autofahren. Sie treten häufiger bei höherer Dosis, bei gleichzeitigem Alkoholkonsum und bei Einnahme ohne anschließenden Schlaf auf. Nach einem solchen Ereignis ist die Substanz dauerhaft abzusetzen.

Die Restwirkung am Morgen ist wegen der Halbwertszeit von etwa sechs Stunden stärker ausgeprägt als bei kürzer wirksamen Z-Substanzen. Sie beeinträchtigt Reaktionsfähigkeit und Fahrtüchtigkeit auch dann, wenn sie subjektiv nicht bemerkt wird.

Eine Abhängigkeit kann sich innerhalb weniger Wochen entwickeln. Die ursprüngliche Annahme, Z-Substanzen seien in dieser Hinsicht unbedenklicher als Benzodiazepine, hat sich nicht bestätigt.

Bei älteren Menschen erhöhen Benommenheit, Gangunsicherheit und nächtliche Verwirrtheit die Sturzgefahr erheblich.

Wechselwirkungen

Verstärkung der dämpfenden Wirkung durch:

• Alkohol, der zudem komplexe Schlafverhaltensweisen begünstigt
• Benzodiazepine und andere Schlafmittel
• Opioide, mit zusätzlicher Beeinträchtigung der Atmung
• sedierende Antihistaminika, Neuroleptika und Antidepressiva
• Antiepileptika und zentral wirksame Muskelrelaxanzien

Der Eszopiclonspiegel steigt durch starke CYP3A4-Hemmer:

• Ketoconazol, Itraconazol und Voriconazol
• Clarithromycin und Erythromycin
• Ritonavir und weitere HIV-Proteasehemmer
• Grapefruitsaft

Der Eszopiclonspiegel sinkt durch:

• Rifampicin
• Carbamazepin, Phenytoin und Phenobarbital
• Johanniskraut

Die Kombination mit Alkohol ist die praktisch häufigste und zugleich gefährlichste. Sie verstärkt nicht nur die Dämpfung, sondern erhöht auch das Risiko für Gedächtnislücken und komplexe Schlafverhaltensweisen erheblich. Während der Behandlung ist auf Alkohol zu verzichten.

Die Kombination mit Opioiden addiert die atemdepressive Wirkung beider Substanzgruppen und ist zu vermeiden.

Starke Hemmer von CYP3A4 verlängern und verstärken die Wirkung deutlich, sodass die Restwirkung am Morgen zunimmt. Bei solchen Kombinationen ist die niedrigste Dosis zu wählen.

Besondere Hinweise

Nicht angewendet werden darf die Substanz bei:

• Myasthenia gravis
• schwerer Ateminsuffizienz
• Schlafapnoe-Syndrom
• schwerer Leberfunktionsstörung
• bekannter Überempfindlichkeit gegen Zopiclon oder Eszopiclon
• Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren

Besondere Vorsicht ist geboten bei:

• Abhängigkeitserkrankungen in der Vorgeschichte
• älteren Menschen wegen Sturzgefahr und Verwirrtheit
• depressiven Erkrankungen und Suizidalität
• eingeschränkter Atemfunktion
• eingeschränkter Leberfunktion

Vor Behandlungsbeginn ist über die zeitliche Begrenzung aufzuklären. Ein Schlafmittel, das ohne Enddatum verordnet wird, wird in der Regel dauerhaft eingenommen. Die Perspektive des Absetzens gehört von Anfang an zur Verordnung.

Nach einer Episode mit Schlafwandeln, Essen oder Autofahren im Schlaf ist die Substanz dauerhaft abzusetzen und darf nicht erneut angewendet werden.

Die Fahrtüchtigkeit ist am Morgen nach der Einnahme eingeschränkt, auch wenn die Betroffenen sich ausgeruht fühlen. Bei Einnahme mitten in der Nacht oder bei verkürzter Schlafdauer gilt das in verstärktem Maß.

In Schwangerschaft und Stillzeit soll die Substanz nicht angewendet werden. Bei Gabe im letzten Drittel oder unter der Geburt können beim Neugeborenen Muskelschwäche, Trinkschwäche und Atemstörungen sowie Entzugserscheinungen auftreten.

Bei älteren Menschen ist zu prüfen, ob ein Schlafmittel überhaupt indiziert ist. Nächtliches Erwachen und verkürzter Tiefschlaf gehören zum normalen Alterungsprozess und rechtfertigen für sich keine medikamentöse Behandlung.

Häufig gestellte Fragen

Quellen

• Fachinformationen zu Zopiclon-haltigen Arzneimitteln, verschiedene Hersteller.
• AWMF S3-Leitlinie Nicht erholsamer Schlaf und Schlafstörungen, Kapitel Insomnie
• BfArM: Risikoinformationen zu Z-Substanzen und komplexen Schlafverhaltensweisen
• Benkert O, Hippius H: Kompendium der Psychiatrischen Pharmakotherapie. Springer, Kapitel Hypnotika.