Esketamin NMDA-Antagonist zur Behandlung therapieresistenter Depression (Spravato)

Esketamin ist das S-Enantiomer von Ketamin und wirkt als nicht-kompetitiver Antagonist am N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor (NMDA-Rezeptor). Es ist der erste Vertreter einer neuen Wirkstoffklasse, die speziell für therapieresistente Depressionen (TRD) und Depression mit akutem Suizidrisiko zugelassen wurde. In Deutschland ist Esketamin unter dem Handelsnamen Spravato als intranasales Nasenspray verfügbar und muss unter direkter Aufsicht in einer zertifizierten Gesundheitseinrichtung verabreicht werden.

Die Zulassung von Esketamin (Spravato) im Jahr 2019 durch die FDA und 2019/2020 durch die EMA markierte einen Wendepunkt in der Depressionstherapie. Erstmals seit Jahrzehnten kam ein Antidepressivum mit einem vollständig neuen Wirkmechanismus auf den Markt. Der schnelle Wirkeintritt innerhalb von Stunden bis Tagen unterscheidet Esketamin fundamental von klassischen Antidepressiva, die Wochen benötigen.

Wirkmechanismus

Esketamin blockiert nicht-kompetitiv den ionotropen NMDA-Glutamatrezeptor, indem es sich an den offenen Kanal bindet (Open-Channel-Block). NMDA-Rezeptoren sind für die synaptische Plastizität, die Langzeitpotenzierung (LTP) und die Gedächtniskonsolidierung essentiell. Bei Depressionen ist die glutamaterge Signalgebung im präfrontalen Kortex und Hippocampus verändert; chronischer Stress führt zu einer Überaktivierung von NMDA-Rezeptoren und synaptischem Verlust.

Durch die NMDA-Blockade steigt paradoxerweise der Glutamat-Burst in bestimmten Neuronen, was über AMPA-Rezeptoren und den BDNF-TrkB-Signalweg zur Aktivierung von mTOR führt. Diese Signalkaskade induziert rasch die Synthese synaptischer Proteine und bewirkt eine Neuroplastizität-Restaurierung: verlorene synaptische Verbindungen im präfrontalen Kortex werden binnen Stunden wiederhergestellt. Dieser Mechanismus erklärt den schnellen antidepressiven Effekt.

Das S-Enantiomer Esketamin besitzt eine etwa 4-fach höhere Affinität zum NMDA-Rezeptor als das R-Enantiomer Arketamin. Esketamin hat außerdem Wirkungen an Opioidrezeptoren (mu, kappa), sigma-Rezeptoren und beeinflusst monoaminerge Systeme sekundär. Die Bedeutung dieser Zusatzwirkungen für die antidepressive Wirksamkeit wird aktuell noch untersucht.

Anwendungsgebiete

Zugelassene Indikationen (Spravato):

• Therapieresistente Depression (TRD) bei Erwachsenen — in Kombination mit einem oralen Antidepressivum, wenn mindestens zwei vorangegangene Therapieversuche mit adäquater Dosierung und Dauer unzureichend angesprochen haben
• Akute Depression mit Suizidrisiko bei Erwachsenen — als Kurzzeittherapie (vier Wochen) in Kombination mit einem oralen Antidepressivum

Anmerkung zu Off-Label-Anwendungen: Intravenöses Racematketan wird off-label bei TRD eingesetzt; dies ist jedoch eine andere Formulierung mit anderem Applikationsweg und unterliegt nicht dem Spravato-Zulassungsrahmen.

Dosierung und Einnahme

Therapieresistente Depression:

• Induktionsphase (Wochen 1–4): 56 mg oder 84 mg intranasal zweimal wöchentlich
• Erhaltungsphase (Wochen 5–8): einmal wöchentlich
• Langzeiterhaltung (ab Woche 9): einmal wöchentlich oder einmal alle zwei Wochen

Akute suizidale Krise: 84 mg zweimal wöchentlich für vier Wochen; danach Übergang zu oral antidepressiver Therapie.

Anwendung: Esketamin wird ausschließlich unter direkter ärztlicher Aufsicht in einer Gesundheitseinrichtung verabreicht. Nach der Applikation verbleibt der Patient mindestens zwei Stunden zur Beobachtung (dissoziativer Zustand, Blutdruckanstieg). Der Patient darf am Applikationstag nicht selbst Auto fahren und benötigt eine Begleitperson für den Heimweg.

Technik: Das Nasenspray enthält 28 mg pro Sprühstoß; 56 mg entsprechen 2 Sprühstößen (je ein Nasenloch), 84 mg entsprechen 3 Sprühstößen. 5–10 Minuten vor der Applikation kein Nasenspray verwenden, das die Absorption beeinträchtigen könnte.

Nebenwirkungen

Sehr häufig (über 10 %): Dissoziation, Schwindel, Übelkeit, Sedierung, Gefühllosigkeit, Kribbeln. Diese Effekte treten kurz nach der Anwendung auf und klingen innerhalb von 1–2 Stunden ab.

Häufig (1–10 %): Blutdruckanstieg (klinisch bedeutsam; systolisch bis +40 mmHg möglich), Euphorie, Erbrechen, Kopfschmerzen, Tremor, Tachykardie, Angstzustände.

Dissoziation: Dies ist die charakteristischste Nebenwirkung; Patienten beschreiben Depersonalisation, Derealisation, veränderte Zeitwahrnehmung und Halluzinationen. Diese Effekte sind in der Regel vorübergehend und klingen innerhalb der Beobachtungszeit ab.

Blutdrucküberwachung: Blutdruck muss vor und 40 Minuten nach jeder Applikation gemessen werden. Bei vorbestehendem unkontrolliertem Hypertonus oder Aneurysma ist Esketamin kontraindiziert.

Missbrauchspotenzial: Ketamin und seine Enantiomere sind als Freizeitdroge ("Special K") bekannt. Esketamin unterliegt daher der Betäubungsmittelverschreibungsverordnung (BtMVV) in Deutschland und darf nur in zertifizierten Einrichtungen unter Aufsicht verabreicht werden.

Wechselwirkungen

• ZNS-Depressiva (Benzodiazepine, Opioide, Alkohol): Additive sedierende und kardiorespiratorische Effekte; Kombination mit Vorsicht.
• Psychostimulanzien (Amphetamine, MAO-Hemmer): Verstärkter Blutdruckanstieg; Kombination kontraindiziert mit MAO-Hemmern.
• Antihypertensiva: Esketamin kann Blutdruckanstieg verursachen, der antihypertensive Therapie überwindet; Monitoring erforderlich.
• CYP3A4-Inhibitoren (Ketoconazol, Clarithromycin): Erhöhte Esketamin-Exposition; erhöhte Dissoziations- und Sedierungswahrscheinlichkeit.
• Orale Antidepressiva: Esketamin wird immer in Kombination mit einem oralen Antidepressivum eingesetzt; keine kontraindizierte Kombination bekannt, jedoch SSRI und SNRI können Serotonin-Syndrom-Risiko theoretisch erhöhen (klinisch nicht belegt).

Besondere Hinweise

BtMVV-Pflicht: Esketamin (Spravato) ist als Betäubungsmittel klassifiziert und unterliegt dem Betäubungsmittelgesetz (BtMG) sowie der BtMVV. Die Abgabe erfolgt ausschließlich in zertifizierten Einrichtungen; eine Mitgabe nach Hause ist nicht vorgesehen.

Schwangerschaft und Stillzeit: Esketamin ist in der Schwangerschaft kontraindiziert; Ketamin kann neurotoxische Effekte auf das sich entwickelnde Gehirn haben (Tierversuche). Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine effektive Verhütung anwenden. Übergang in Muttermilch wahrscheinlich; Stillen kontraindiziert.

Psychose-Anamnese: Bei Patienten mit Schizophrenie oder bipolarer Störung mit Psychose-Anamnese ist Esketamin aufgrund des Risikos psychotischer Exazerbation mit besonderer Vorsicht anzuwenden.

Fahrtüchtigkeit: Am Applikationstag absolutes Fahrverbot. Eine Begleitperson ist erforderlich.

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Häufig gestellte Fragen

Quellen

• EMA: Spravato (Esketamin) EPAR
• Daly EJ et al.: Efficacy of Esketamine Nasal Spray Plus Oral Antidepressant Treatment for Relapse Prevention. JAMA Psychiatry. 2019
• Popova V et al.: Efficacy and Safety of Flexibly Dosed Esketamine Nasal Spray Combined With a Newly Initiated Oral Antidepressant in Treatment-Resistant Depression. Am J Psychiatry. 2019
• Fachinformation Spravato, Janssen-Cilag GmbH