Midazolam: kurzwirksames Benzodiazepin zur Sedierung

Midazolam ist ein kurzwirksames Benzodiazepin und wird unter Handelsnamen wie Dormicum und Buccolam vertrieben. Es dient der Beruhigung vor und während medizinischer Eingriffe, der Einleitung und Ergänzung von Narkosen, der Durchbrechung anhaltender Krampfanfälle und der Sedierung in der Palliativmedizin.

Gegenüber den älteren Benzodiazepinen zeichnet es zwei Eigenschaften aus. Es wirkt sehr rasch und klingt nach Einmalgabe schnell wieder ab, was die gezielte Steuerung während eines Eingriffs ermöglicht. Und es erzeugt zuverlässig eine anterograde Amnesie, sodass sich Patienten an den Eingriff nicht erinnern. Dieselben Eigenschaften erklären zugleich die Risiken: Atemdepression und Blutdruckabfall treten schnell ein und erfordern eine entsprechende Überwachung.

Wirkmechanismus

Midazolam bindet an die Benzodiazepin-Bindungsstelle des GABA-A-Rezeptors und verstärkt dort die Wirkung des hemmenden Botenstoffs GABA. Es erhöht die Häufigkeit, mit der sich der Chloridkanal öffnet, wodurch die Nervenzelle schwerer erregbar wird.

Daraus ergeben sich die vier Wirkkomponenten aller Benzodiazepine: Beruhigung bis zum Schlaf, Angstlösung, Muskelentspannung und Anfallsunterdrückung. Hinzu kommt die anterograde Amnesie, also das Fehlen einer Erinnerung an den Zeitraum nach der Gabe.

Eine chemische Besonderheit erklärt die rasche Wirkung. Midazolam liegt in der sauren Injektionslösung wasserlöslich vor, was eine gut verträgliche Injektion ermöglicht. Bei dem im Blut herrschenden pH-Wert schließt sich ein Ring im Molekül, und die Substanz wird fettlöslich. In dieser Form überwindet sie die Blut-Hirn-Schranke schnell.

Nach intravenöser Gabe setzt die Wirkung binnen ein bis drei Minuten ein. Die kurze Wirkdauer nach Einmalgabe beruht nicht auf der Ausscheidung, sondern auf der Umverteilung aus dem Gehirn in andere Gewebe. Die Halbwertszeit liegt bei etwa 1,5 bis 2,5 Stunden.

Der Abbau erfolgt in der Leber über CYP3A4 zu Alpha-Hydroxymidazolam, das ebenfalls wirksam ist und über die Nieren ausgeschieden wird. Bei Dauerinfusion, bei eingeschränkter Nierenfunktion und bei Intensivpatienten reichert sich dieser Metabolit an, sodass die Wirkung erheblich länger anhält als nach Einmalgabe erwartet.

Anwendungsgebiete

Zugelassen ist Midazolam bei:

• Beruhigung bei erhaltenem Bewusstsein vor und während diagnostischer oder therapeutischer Eingriffe
• Beruhigung vor einer Operation und zur Vorbereitung der Narkose
• Einleitung und Ergänzung einer Allgemeinanästhesie
• Langzeitsedierung von Patienten unter intensivmedizinischer Behandlung
• Behandlung anhaltender akuter Krampfanfälle bei Kindern und Jugendlichen von drei Monaten bis 18 Jahren in der bukkalen Zubereitung

Bei endoskopischen und zahnärztlichen Eingriffen ist die Kombination aus Beruhigung, Angstlösung und Amnesie der eigentliche Zweck. Patienten bleiben ansprechbar und können Anweisungen befolgen, erinnern sich später jedoch nicht an den Eingriff.

Beim anhaltenden Krampfanfall außerhalb der Klinik hat die bukkale Lösung besondere Bedeutung. Sie wird in die Wangentasche gegeben und über die Mundschleimhaut aufgenommen, sodass kein venöser Zugang erforderlich ist. Damit können Eltern und Betreuungspersonen einen anhaltenden Anfall bei Kindern selbst durchbrechen. Diese Anwendung hat die früher übliche rektale Gabe von Diazepam in vielen Fällen abgelöst.

Im Status epilepticus in der Klinik gehört Midazolam neben Lorazepam und Clonazepam zu den Substanzen der ersten Wahl. Es kann intravenös, intramuskulär, bukkal oder nasal gegeben werden, was es in Situationen ohne venösen Zugang überlegen macht.

In der Palliativmedizin wird Midazolam zur Linderung von Angst, Unruhe und Atemnot sowie im Rahmen einer palliativen Sedierung eingesetzt. Die Gabe erfolgt dabei meist subkutan.

Dosierung und Einnahme

Beruhigung bei erhaltenem Bewusstsein, Erwachsene unter 60 Jahren:

• langsame intravenöse Gabe von 2 bis 2,5 mg als Anfangsdosis
• Nachinjektion von 1 mg nach jeweils mindestens zwei Minuten bis zur gewünschten Wirkung
• übliche Gesamtdosis 3,5 bis 7,5 mg

Ältere Menschen ab 60 Jahren und Patienten in reduziertem Allgemeinzustand:

• Anfangsdosis 0,5 bis 1 mg
• deutlich langsamere Steigerung
• übliche Gesamtdosis unter 3,5 mg

Bukkale Lösung bei anhaltendem Krampfanfall, nach Alter:

• 3 bis 6 Monate nur unter klinischer Überwachung
• 6 Monate bis unter 1 Jahr: 2,5 mg
• 1 bis unter 5 Jahre: 5 mg
• 5 bis unter 10 Jahre: 7,5 mg
• 10 bis unter 18 Jahre: 10 mg

Die intravenöse Gabe erfolgt stets langsam und in Schritten. Zwischen den Einzelgaben ist die volle Wirkung abzuwarten, weil sie erst nach einigen Minuten eintritt. Ein zu rasches Nachlegen führt zu einer verzögert auftretenden Überdosierung mit Atemdepression.

Bei älteren Menschen ist die Empfindlichkeit erheblich erhöht. Die Dosis liegt deutlich niedriger, und die Wirkung hält länger an. Dasselbe gilt bei eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion sowie bei Herzinsuffizienz.

Die bukkale Lösung wird zwischen Zahnfleisch und Wange gegeben, bei größeren Mengen auf beide Seiten verteilt. Sie darf nicht geschluckt und nicht injiziert werden. Hält der Anfall nach zehn Minuten an, ist der Rettungsdienst zu verständigen; eine zweite Gabe erfolgt nur nach ausdrücklicher ärztlicher Anweisung.

Jede Anwendung zur Beruhigung erfordert die Überwachung von Atmung und Kreislauf sowie die Bereitstellung von Ausrüstung zur Atemwegssicherung. Patienten dürfen erst nach ausreichender Erholung und nur in Begleitung entlassen werden.

Nebenwirkungen

Häufig:

• Schläfrigkeit und verlängerte Beruhigung
• Atemdepression mit verlangsamter und flacher Atmung
• Blutdruckabfall
• Übelkeit, Erbrechen und Schluckauf
• anterograde Amnesie, bei Eingriffen erwünscht
• Kopfschmerz und Schwindel nach dem Aufwachen
• Reaktionen an der Injektionsstelle

Selten, aber schwerwiegend:

• Atemstillstand
• Verlegung der Atemwege durch Erschlaffung der Muskulatur
• Herzstillstand, insbesondere bei älteren und vorerkrankten Patienten
• paradoxe Reaktionen mit Erregung, Aggressivität und unwillkürlichen Bewegungen
• allergische Reaktionen bis zur Anaphylaxie
• Entzugserscheinungen nach längerer Anwendung

Die Atemdepression ist die bedeutsamste Nebenwirkung und der Grund für die vorgeschriebene Überwachung. Sie tritt vor allem bei rascher Injektion, bei hoher Dosis, bei älteren Menschen und bei gleichzeitiger Gabe von Opioiden auf.

Der Blutdruckabfall ist meist mäßig, kann bei Patienten mit eingeschränkter Herzfunktion oder Volumenmangel jedoch ausgeprägt sein.

Paradoxe Reaktionen mit Erregung, Aggressivität und unwillkürlichen Bewegungen betreffen vor allem Kinder und ältere Menschen. Sie werden leicht als unzureichende Wirkung fehlgedeutet und mit einer Nachdosierung beantwortet, was die Situation verschärft.

Nach Langzeitsedierung auf der Intensivstation ist mit Entzugserscheinungen zu rechnen, die sich in Unruhe, Verwirrtheit, Zittern und Krampfanfällen äußern. Das Ausschleichen erfolgt deshalb schrittweise.

Nach ambulanten Eingriffen bleibt die Reaktionsfähigkeit für viele Stunden eingeschränkt, auch wenn die Patienten sich wach fühlen. Wegen der Amnesie fehlt zudem die Erinnerung an gegebene Anweisungen, weshalb wichtige Hinweise schriftlich mitzugeben sind.

Wechselwirkungen

Verstärkung von Dämpfung und Atemdepression durch:

• Opioide, wobei diese Kombination besonders gefährlich ist
• Alkohol
• andere Benzodiazepine, Schlafmittel und Barbiturate
• Narkosemittel und Propofol
• sedierende Antihistaminika, Neuroleptika und Antidepressiva

Der Midazolamspiegel steigt erheblich durch starke CYP3A4-Hemmer:

• Azol-Antimykotika wie Ketoconazol, Itraconazol und Voriconazol
• Makrolidantibiotika wie Erythromycin und Clarithromycin
• HIV-Proteasehemmer und Ritonavir-haltige Kombinationen
• Verapamil und Diltiazem
• Grapefruitsaft bei oraler Anwendung

Der Midazolamspiegel sinkt durch Induktoren von CYP3A4:

• Rifampicin
• Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Primidon
• Johanniskraut

Midazolam wird nahezu vollständig über CYP3A4 abgebaut, weshalb Hemmer dieses Enzyms besonders stark wirken. Bei gleichzeitiger Gabe eines starken Hemmers kann die Wirkung um ein Vielfaches verlängert und verstärkt sein. Die Dosis ist dann deutlich zu reduzieren, bei einigen Kombinationen ist die orale Anwendung ausgeschlossen.

Die Kombination mit Opioiden ist in der Anästhesie üblich und beabsichtigt, erfordert dann aber eine reduzierte Dosierung beider Substanzen und lückenlose Überwachung. Außerhalb dieses Rahmens ist sie wegen der sich addierenden Atemdepression zu vermeiden.

Grapefruitsaft ist bei oraler Anwendung von Bedeutung, bei intravenöser Gabe spielt er keine Rolle, weil der Abbau in der Darmwand dabei umgangen wird.

Besondere Hinweise

Midazolam darf nicht angewendet werden bei:

• bekannter Überempfindlichkeit gegen Benzodiazepine
• Myasthenia gravis
• schwerer Ateminsuffizienz
• schwerem Schlafapnoe-Syndrom
• zur Beruhigung bei erhaltenem Bewusstsein bei Patienten mit schwerer Atemstörung

Besondere Vorsicht ist geboten bei:

• älteren Menschen und Patienten in reduziertem Allgemeinzustand
• eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion
• Herzinsuffizienz und Kreislaufinstabilität
• chronischen Atemwegserkrankungen
• Abhängigkeitserkrankungen in der Vorgeschichte

Mit Flumazenil steht ein spezifisches Gegenmittel zur Verfügung, das die Wirkung von Midazolam aufhebt. Seine Wirkdauer ist jedoch kürzer als die von Midazolam, sodass die Beruhigung nach dem Abklingen erneut einsetzen kann. Nach der Gabe ist deshalb eine fortgesetzte Überwachung erforderlich. Bei Patienten, die dauerhaft Benzodiazepine einnehmen oder an einer Epilepsie leiden, kann Flumazenil Krampfanfälle auslösen.

Jede Anwendung zur Beruhigung setzt die Möglichkeit zur Überwachung von Atmung und Kreislauf sowie zur Atemwegssicherung voraus. Das gilt auch für zahnärztliche und endoskopische Eingriffe außerhalb der Klinik.

Nach ambulanter Anwendung dürfen Patienten für mindestens 24 Stunden kein Fahrzeug führen und keine gefährlichen Tätigkeiten ausüben. Die Entlassung erfolgt nur in Begleitung. Wegen der Amnesie sind alle wichtigen Hinweise zusätzlich schriftlich mitzugeben.

Bei Anwendung im letzten Drittel der Schwangerschaft oder unter der Geburt können beim Neugeborenen Muskelschwäche, Trinkschwäche, Temperaturabfall und Atemstörungen auftreten.

Bei Kindern unter sechs Monaten ist die Anwendung besonders kritisch, weil die Atemwege leicht verlegt werden können. Sie erfolgt nur unter kontinuierlicher Überwachung.

Häufig gestellte Fragen

Quellen

• Fachinformation Dormicum V 5 mg/5 ml Injektionslösung sowie Buccolam Lösung zur Anwendung in der Mundhöhle, Cheplapharm Arzneimittel GmbH und Laboratorios Lesvi.
• EMA: Europäischer Beurteilungsbericht zu Buccolam
• AWMF S2k-Leitlinie Status epilepticus im Erwachsenenalter
• Mutschler E, Geisslinger G, Menzel S et al.: Mutschler Arzneimittelwirkungen. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, Kapitel Benzodiazepine.