Primidon: Prodrug von Phenobarbital bei Epilepsie und Tremor

Primidon ist ein Antiepileptikum aus der Gruppe der Barbiturate und wird unter Handelsnamen wie Mylepsinum und Liskantin vertrieben. Es wird bei fokalen und generalisierten tonisch-klonischen Anfällen eingesetzt und ist daneben eines der beiden Mittel der ersten Wahl bei der Behandlung des essentiellen Tremors.

Die Substanz ist ein Prodrug und wird im Körper zu Phenobarbital und Phenylethylmalonamid umgewandelt. Ein Teil der Wirkung geht von Primidon selbst aus, der überwiegende Anteil jedoch von Phenobarbital. Damit gelten für Primidon im Wesentlichen dieselben Vorbehalte wie für ein Barbiturat: ausgeprägte Müdigkeit zu Behandlungsbeginn, eine der stärksten Enzyminduktionen überhaupt und ein Abhängigkeitspotenzial. In der Epilepsiebehandlung ist es deshalb weitgehend durch modernere Substanzen abgelöst worden, beim Tremor hat es seinen Platz behalten.

Wirkmechanismus

Primidon wird in der Leber zu zwei aktiven Substanzen umgewandelt, zu Phenobarbital und zu Phenylethylmalonamid. Alle drei tragen zur Wirkung bei, wobei Phenobarbital wegen seiner langen Halbwertszeit von etwa 80 bis 100 Stunden den größten Anteil ausmacht und sich über Wochen im Körper anreichert.

Phenobarbital verstärkt die Wirkung des hemmenden Botenstoffs GABA am GABA-A-Rezeptor. Es verlängert dabei die Öffnungsdauer des Chloridkanals, während Benzodiazepine dessen Öffnungshäufigkeit erhöhen. In höheren Konzentrationen kann Phenobarbital den Kanal auch ohne GABA öffnen, woraus die im Vergleich zu Benzodiazepinen geringere therapeutische Breite folgt.

Der vermehrte Chlorideinstrom macht die Nervenzelle schwerer erregbar. Die Ausbreitung der krankhaften Entladung im Anfallsherd wird dadurch unterbunden.

Zusätzlich hemmt Primidon selbst wiederholte hochfrequente Entladungen über eine Wirkung auf Natriumkanäle. Dieser Anteil erklärt, warum die Substanz beim essentiellen Tremor bereits in Dosen wirkt, die für einen nennenswerten Phenobarbitalspiegel zu niedrig sind.

Phenobarbital ist ein sehr starker Induktor der abbauenden Leberenzyme, insbesondere von CYP3A4 und CYP2C9, sowie des Transportproteins P-Glykoprotein. Die Induktion baut sich über ein bis zwei Wochen auf und klingt wegen der langen Halbwertszeit nach dem Absetzen nur langsam ab.

Anwendungsgebiete

Zugelassen ist Primidon bei:

• fokalen Anfällen mit und ohne Bewusstseinsstörung
• generalisierten tonisch-klonischen Anfällen
• myoklonischen Anfällen
• essentiellem Tremor

Beim essentiellen Tremor gehört Primidon neben Propranolol zu den beiden Substanzen mit der besten Wirksamkeitsbelegung. Es kommt insbesondere dann zum Zuge, wenn ein Betablocker wegen Asthma, Herzinsuffizienz oder Bradykardie nicht infrage kommt. Die benötigten Dosen liegen dabei erheblich unter denen der Epilepsiebehandlung.

Bemerkenswert ist, dass die Wirkung auf den Tremor häufig bereits bei sehr niedrigen Dosen einsetzt und bei weiterer Steigerung kaum zunimmt. Eine hohe Dosierung bringt hier meist nur zusätzliche Müdigkeit.

In der Epilepsiebehandlung ist Primidon heute Reservemittel. Wirksam ist es weiterhin, doch die ausgeprägte Sedierung, die starke Enzyminduktion und die Auswirkungen einer Langzeitanwendung auf Knochenstoffwechsel und kognitive Leistungsfähigkeit sprechen bei neu diagnostizierten Patienten gegen den Einsatz. Bei über Jahre gut eingestellten Patienten besteht kein Anlass zur Umstellung.

Bei Absencen ist Primidon nicht wirksam und kann diese Anfallsform verstärken.

Dosierung und Einnahme

Essentieller Tremor bei Erwachsenen:

• Beginn mit 62,5 mg abends, entsprechend einer Viertel- oder halben Tablette je nach Stärke
• Steigerung in Schritten von 62,5 mg in Abständen von mehreren Tagen
• übliche wirksame Dosis 125 bis 250 mg täglich
• Höchstdosis in der Regel 750 mg täglich

Epilepsie bei Erwachsenen:

• Beginn mit 125 mg abends
• Steigerung um 125 mg alle drei bis sieben Tage
• übliche Erhaltungsdosis 750 bis 1.500 mg täglich, verteilt auf zwei bis drei Gaben
• Höchstdosis 1.500 bis 2.000 mg täglich

Das langsame Einschleichen ist der entscheidende Punkt der Anwendung. Wird zu rasch begonnen, tritt regelmäßig eine ausgeprägte Müdigkeit mit Schwindel und Übelkeit auf, die viele Patienten zum sofortigen Abbruch veranlasst. Beim essentiellen Tremor ist ein Beginn mit einer Viertel Tablette zur Nacht üblich.

Diese anfängliche Empfindlichkeit lässt in der Regel nach einigen Tagen bis Wochen deutlich nach. Darüber sollte vorab aufgeklärt werden, damit die Behandlung nicht vorzeitig beendet wird.

Die abendliche Einnahme nutzt die dämpfende Wirkung und verlagert sie in die Nacht. Bei höheren Dosen in der Epilepsiebehandlung wird auf mehrere Gaben verteilt.

Zur Überwachung kann der Phenobarbitalspiegel bestimmt werden, angestrebt wird in der Epilepsiebehandlung ein Bereich von etwa 15 bis 40 Milligramm pro Liter. Bei der Tremorbehandlung ist eine Spiegelbestimmung in der Regel entbehrlich.

Das Absetzen erfolgt sehr langsam über Wochen bis Monate. Ein abruptes Beenden kann Entzugserscheinungen und Anfälle bis zum Status epilepticus auslösen.

Nebenwirkungen

Sehr häufig zu Behandlungsbeginn:

• ausgeprägte Müdigkeit und Benommenheit
• Schwindel und Gangunsicherheit
• Übelkeit und Erbrechen
• Kopfschmerz

Bei längerer Anwendung:

• anhaltende Müdigkeit und verminderte Leistungsfähigkeit
• Konzentrations- und Gedächtnisstörungen
• depressive Verstimmung
• bei Kindern paradoxe Unruhe und Verhaltensauffälligkeiten
• Vitamin-D-Mangel mit Knochenerweichung und erhöhtem Bruchrisiko
• Folsäuremangel mit Blutarmut
• Bindegewebsveränderungen an den Händen

Selten, aber schwerwiegend:

• schwere Hautreaktionen
• Blutbildveränderungen bis zur Agranulozytose
• Leberfunktionsstörungen
• Abhängigkeit mit Entzugserscheinungen

Die anfängliche Müdigkeit ist die praktisch wichtigste Nebenwirkung und der häufigste Grund für einen frühen Abbruch. Sie ist durch sehr langsames Einschleichen weitgehend beherrschbar und lässt im Verlauf nach.

Bei Langzeitanwendung verdient der Knochenstoffwechsel Beachtung. Die Enzyminduktion beschleunigt den Abbau von Vitamin D, woraus über Jahre eine Knochenerweichung mit erhöhtem Bruchrisiko entstehen kann. Eine Kontrolle des Vitamin-D-Spiegels und gegebenenfalls eine Substitution sind sinnvoll.

Ein Folsäuremangel mit megaloblastärer Blutarmut ist ebenfalls Folge der Enzyminduktion und äußert sich in Blässe, Müdigkeit und Leistungsknick.

Primidon besitzt über Phenobarbital ein Abhängigkeitspotenzial. Nach längerer Anwendung ist ein abruptes Absetzen gefährlich und kann Unruhe, Schlaflosigkeit, Zittern, Krampfanfälle und in schweren Fällen ein Delir auslösen.

Wechselwirkungen

Primidon beschleunigt über Phenobarbital den Abbau und schwächt die Wirkung von:

• hormonellen Verhütungsmitteln, deren Schutz nicht mehr gewährleistet ist
• Vitamin-K-Antagonisten und direkten oralen Antikoagulanzien
• zahlreichen anderen Antiepileptika, darunter Lamotrigin, Valproinsäure und Carbamazepin
• Ciclosporin, Tacrolimus und weiteren Immunsuppressiva
• Kortikosteroiden, Statinen, Kalziumkanalblockern und vielen Psychopharmaka
• Schilddrüsenhormonen, Vitamin D und Folsäure

Verstärkung der dämpfenden Wirkung durch:

• Alkohol
• Benzodiazepine und andere Beruhigungsmittel
• Opioide, wobei die Kombination zusätzlich die Atmung beeinträchtigt
• sedierende Antihistaminika und Neuroleptika

Primidon zählt über seinen Metaboliten Phenobarbital zu den stärksten Enzyminduktoren. Die Zahl der betroffenen Arzneimittel ist so groß, dass bei jeder Neuverordnung eine Interaktionsprüfung erforderlich ist.

Wegen der langen Halbwertszeit von Phenobarbital baut sich die Induktion langsam auf und klingt nach dem Absetzen über Wochen ab. Nach einer Umstellung können die Spiegel anderer Arzneimittel deshalb verzögert ansteigen.

Der Verlust der Verhütungssicherheit ist ausdrücklich anzusprechen. Betroffene benötigen eine nicht hormonelle Methode.

Valproinsäure hemmt den Abbau von Phenobarbital und lässt dessen Spiegel ansteigen, was zu unerwarteter Müdigkeit führt.

Besondere Hinweise

Primidon darf nicht angewendet werden bei:

• akuter intermittierender Porphyrie
• schwerer Leberfunktionsstörung
• bekannter Überempfindlichkeit gegen Primidon oder Phenobarbital
• akuter Vergiftung mit Alkohol, Schlafmitteln oder Schmerzmitteln

Besondere Vorsicht ist geboten bei:

• eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion
• Atemwegserkrankungen mit eingeschränkter Atemfunktion
• Abhängigkeitserkrankungen in der Vorgeschichte
• depressiven Erkrankungen
• älteren Menschen wegen der erhöhten Sturzgefahr

Primidon ist fruchtschädigend. Es erhöht das Risiko für Fehlbildungen und kann die Entwicklung des Kindes beeinträchtigen. Bei Kinderwunsch oder in der Schwangerschaft ist die Substanzwahl fachärztlich zu überprüfen, eine begleitende Folsäuregabe wird empfohlen. Beim Neugeborenen können Entzugserscheinungen und wegen der Enzyminduktion ein Vitamin-K-Mangel mit Blutungsneigung auftreten.

Bei Langzeitanwendung sollten Vitamin-D-Spiegel, Blutbild und Folsäure in Abständen kontrolliert werden.

Die Fahrtüchtigkeit ist zu Behandlungsbeginn und nach jeder Dosissteigerung erheblich eingeschränkt. Bei stabiler Dosis kann sie zurückkehren, was individuell zu beurteilen ist.

Bei älteren Menschen erhöht die dämpfende Wirkung die Sturzgefahr deutlich. Die Dosis ist niedriger anzusetzen und langsamer zu steigern.

Die Kombination mit Opioiden verdient besondere Vorsicht, da sich die atemdepressive Wirkung beider Substanzgruppen addiert.

Häufig gestellte Fragen

Quellen

• Fachinformation Liskantin 250 mg Tabletten und Mylepsinum 250 mg Tabletten, Desitin Arzneimittel GmbH.
• AWMF S1-Leitlinie Tremor, Diagnostik und Therapie
• AWMF S1-Leitlinie Erster epileptischer Anfall und Epilepsien im Erwachsenenalter
• Mutschler E, Geisslinger G, Menzel S et al.: Mutschler Arzneimittelwirkungen. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, Kapitel Antiepileptika.