Pembrolizumab: PD 1 Antikörper und Onkologie

Pembrolizumab (Handelsname Keytruda) ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper der Immunglobulin G4 Klasse, der gegen den programmed cell death protein 1 (PD 1) Rezeptor auf T Lymphozyten gerichtet ist. Er gehört zur Gruppe der Immuncheckpoint Inhibitoren und hat seit der ersten Zulassung 2014 in den USA und 2015 in Europa die Onkologie grundlegend verändert. Pembrolizumab wird in zahlreichen soliden und hämatologischen Tumorentitäten eingesetzt, häufig in Kombination mit Chemotherapie oder zielgerichteten Substanzen. Die Liste der Indikationen ist eine der umfangreichsten in der modernen Onkologie und wird kontinuierlich erweitert.

Die Therapie hat das Potenzial, langanhaltende Remissionen oder sogar Heilungen bei zuvor schlecht behandelbaren Tumoren zu erzielen. Gleichzeitig ist sie mit einem charakteristischen Spektrum immunvermittelter Nebenwirkungen verbunden, die jedes Organsystem betreffen können. Eine erfolgreiche Behandlung verlangt strukturierte Aufklärung, frühzeitige Erkennung typischer Nebenwirkungen und multidisziplinäre Begleitung in Zentren mit immunonkologischer Erfahrung.

Wirkmechanismus

Im physiologischen Zustand bremst der PD 1 Rezeptor auf aktivierten T Zellen die Immunantwort, sobald er an seine Liganden PD L1 oder PD L2 bindet. Tumorzellen exprimieren häufig PD L1 auf ihrer Oberfläche und nutzen diesen Mechanismus, um sich der Immunabwehr zu entziehen. Pembrolizumab bindet mit hoher Affinität an PD 1 und verhindert die Interaktion mit PD L1 und PD L2. Die T Zelle bleibt aktiviert, erkennt Tumorantigene und kann Tumorzellen abtöten.

Klinisch sprechen Tumoren mit hoher PD L1 Expression, mit hoher Tumormutationslast (TMB) oder mit Mikrosatelliteninstabilität (MSI H) und Mismatch Reparatur Defizienz (dMMR) besonders gut auf Pembrolizumab an. Diese Biomarker sind zum festen Bestandteil der Therapieentscheidung geworden und werden vor Therapiebeginn bestimmt. Auch bei Tumoren ohne klassische PD L1 Expression kann Pembrolizumab in bestimmten Konstellationen wirksam sein, vor allem in der Kombinationstherapie.

Die Halbwertszeit beträgt etwa 22 Tage. Pembrolizumab wird über das retikuloendotheliale System abgebaut, eine relevante Metabolisierung über CYP Enzyme oder eine renale Elimination findet nicht statt. Daher sind klassische pharmakokinetische Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln gering.

Anwendungsgebiete

• Malignes Melanom in adjuvanter und metastasierter Situation
• Nicht kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) mit hoher PD L1 Expression als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie
• Klassisches Hodgkin Lymphom nach Versagen vorheriger Therapielinien
• Urothelkarzinom in der Erst und Zweitlinie
• Tumoren mit MSI H oder dMMR Status tumorortunabhängig (sogenannter agnostic approval)
• Plattenepithelkarzinome im Kopf Hals Bereich
• Magen, Speiseröhre und kolorektales Karzinom in spezifischen Konstellationen
• Triple negatives Mammakarzinom in Kombinationstherapie
• Nierenzellkarzinom in Kombination mit Tyrosinkinase Inhibitoren oder anderen Antikörpern
• Endometrium , Cervix und hepatozelluläres Karzinom in definierten Linien

Die Indikationen werden durch Studien ständig erweitert. Maßgeblich für die Verordnung sind die jeweils aktuellen Zulassungstexte und die Empfehlungen der Onkologischen Leitlinien.

Dosierung und Einnahme

Standarddosierung Erwachsene: 200 mg intravenös als 30 Minuten Infusion alle drei Wochen. Alternativ 400 mg intravenös alle sechs Wochen, was die Therapieintervalle für Patient und Klinik vereinfacht.

Pädiatrie: für definierte Indikationen 2 mg pro kg Körpergewicht (maximal 200 mg) alle drei Wochen.

Therapiedauer: in der adjuvanten Situation in der Regel ein Jahr, in der metastasierten Situation bis zu einer maximalen Dauer von 24 Monaten oder bis Krankheitsprogression beziehungsweise inakzeptable Nebenwirkungen, je nach Studie und Indikation.

Verabreichung: ausschließlich intravenös als langsame Infusion. Die Gabe erfolgt in einem onkologischen Zentrum oder einer ambulanten Tagesklinik mit erfahrenem Personal und Notfallausstattung.

Niereninsuffizienz und Leberinsuffizienz: in der Regel keine Dosisanpassung, weil keine relevante renale oder hepatische Elimination. Bei sehr fortgeschrittener Leberinsuffizienz individuelle Entscheidung.

Therapieabbruch oder Pause: bei mittelschweren bis schweren immunvermittelten Nebenwirkungen wird die Therapie unterbrochen und je nach Toxizität und Ansprechen erst nach Abklingen wieder aufgenommen oder dauerhaft gestoppt.

Nebenwirkungen

Pembrolizumab kann theoretisch jedes Organsystem betreffen, weil das Immunsystem an verschiedenen Stellen entzündliche Reaktionen entwickeln kann. Die wichtigsten immunvermittelten Nebenwirkungen sind:

Endokrin: Hypothyreose (häufig), Hyperthyreose, Hypophysitis, Nebenniereninsuffizienz, autoimmuner Diabetes mit Risiko für diabetische Ketoazidose.

Haut: Pruritus, makulopapulöses Exanthem, Vitiligo (kann bei Melanom mit besserem Ansprechen korrelieren), schwere Reaktionen wie Stevens Johnson Syndrom selten.

Gastrointestinal: Diarrhoe, Kolitis, in schweren Fällen Perforationsgefahr.

Hepatitis: Anstieg der Lebertransaminasen und Bilirubin, in schweren Fällen mit Leberinsuffizienz.

Pneumonitis: Husten, Atemnot, neuer Sauerstoffbedarf, in der Computertomographie typische Veränderungen. Sofortige Abklärung und gegebenenfalls Glukokortikoidtherapie.

Nephritis: Anstieg von Kreatinin und Auftreten neuer Proteinurie.

Neurologisch: Myasthenie, Guillain Barré Syndrom, Enzephalitis, Neuropathien, alle eher selten aber potenziell schwerwiegend.

Kardial: Myokarditis, eine seltene aber potenziell tödliche Komplikation, frühe Diagnostik mit Troponin und MRT.

Hämatologisch: autoimmune Zytopenien, Thrombozytopenie, Anämie.

Allgemein: Müdigkeit, Fieber, Übelkeit, Appetitverlust, Gelenkschmerzen.

Frühe Erkennung ist entscheidend: die Symptome treten oft Wochen bis Monate nach Therapiebeginn auf und können mild beginnen. Patienten erhalten ein Notfallausweis und werden geschult, neue Beschwerden umgehend zu melden.

Wechselwirkungen

• Glukokortikoide: bei Therapie immunvermittelter Nebenwirkungen unverzichtbar, aber als Begleitmedikation bei Therapiebeginn ohne klare Indikation potenziell wirkverschlechternd. Studien zeigen, dass eine Tagesdosis über 10 mg Prednisonäquivalent zu Therapiebeginn das Therapieansprechen reduzieren kann.
• Andere Immunsuppressiva wie Tacrolimus, Ciclosporin, Methotrexat: theoretisch ungünstig vor Therapiebeginn, individuelle Abwägung.
• Lebendimpfstoffe: nicht empfohlen während Pembrolizumab Therapie wegen unzureichender Datenlage.
• Antibiotika in der unmittelbaren Periode vor Therapiestart: einige Beobachtungsstudien zeigen ein verschlechtertes Ansprechen, möglicherweise durch Veränderung der Darmmikrobiota.
• Andere Immuncheckpoint Inhibitoren wie Ipilimumab oder Nivolumab: Kombinationen wirken stärker, erhöhen aber auch die Toxizität deutlich. Nur in zugelassenen Schemata anwenden.
• Biologika gegen Autoimmunerkrankungen wie TNF Antagonisten: bei aktiver Autoimmunerkrankung Vorsicht, individualisierte Therapieplanung.

Besondere Hinweise

Schwangerschaft: Pembrolizumab ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, weil die Plazentapassage ab dem zweiten Trimenon zunimmt und schwere Schäden am Fötus möglich sind. Frauen im gebärfähigen Alter benötigen eine zuverlässige Verhütung während der Therapie und mindestens vier Monate danach. Stillzeit: Stillen während Therapie und mindestens vier Monate nach Therapieende nicht empfohlen.

Vorbestehende Autoimmunerkrankungen: Patienten mit aktiven Autoimmunerkrankungen wurden in vielen Studien ausgeschlossen, weil ein Schub sehr wahrscheinlich ist. In der klinischen Praxis ist eine sorgfältige Nutzen Risiko Abwägung mit dem behandelnden Rheumatologen oder Endokrinologen erforderlich.

Vor Therapiebeginn: ausführliche Anamnese auf Autoimmunerkrankungen und vorherige Bestrahlung, vollständige Labordiagnostik (TSH, freies T4, Cortisol, ACTH, Glukose, Lipase, Leberwerte, Kreatinin, Differentialblutbild), gegebenenfalls Lungenfunktion und kardiale Basisdiagnostik. Schulung zu Warnsymptomen.

Begleittherapien: klassische Chemotherapie, zielgerichtete Substanzen, Strahlentherapie können kombiniert werden, was die Wirksamkeit oft erhöht. Therapieplan und Reihenfolge sind interdisziplinär abzustimmen.

Notfallplan: Patienten erhalten einen Notfallausweis, sodass auch behandelnde Notärzte die laufende Immuntherapie kennen und bei unklaren Beschwerden früh an immunvermittelte Nebenwirkungen denken.

Vergleich Therapieansprechen: einige Patienten zeigen sehr lange Remissionen, andere sprechen primär nicht an. Die Bewertung des Ansprechens erfolgt nach iRECIST Kriterien. Eine Pseudoprogression mit initial scheinbar wachsendem Tumor und späterem Ansprechen ist möglich, aber selten.

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Häufig gestellte Fragen

Quellen

• EMA, Keytruda (Pembrolizumab) EPAR
• Gelbe Liste, Pembrolizumab Wirkstoffprofil
• BfArM, Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
• AWMF, Onkologische Leitlinien
• ESMO, European Society for Medical Oncology