Phenprocoumon: Vitamin-K-Antagonist mit langer Wirkdauer

Phenprocoumon ist ein gerinnungshemmender Wirkstoff aus der Gruppe der Cumarine und wird unter Handelsnamen wie Marcumar und Falithrom vertrieben. Es ist der in Deutschland gebräuchliche Vitamin-K-Antagonist und wird zur Vorbeugung und Behandlung von Thrombosen und Embolien eingesetzt.

Die direkten oralen Antikoagulanzien haben Phenprocoumon in den meisten Anwendungsgebieten abgelöst, weil sie ohne regelmäßige Gerinnungskontrolle auskommen und weniger Wechselwirkungen aufweisen. In einigen Situationen bleibt der Vitamin-K-Antagonist jedoch die einzige belegte Option, insbesondere bei mechanischen Herzklappenprothesen, bei mittelschwerer bis schwerer Mitralklappenstenose und beim Antiphospholipidsyndrom. Hinzu kommen zahlreiche Patienten, die seit Jahren stabil eingestellt sind und keinen Anlass zur Umstellung haben.

Wirkmechanismus

Phenprocoumon hemmt das Enzym Vitamin-K-Epoxid-Reduktase in der Leber. Dieses Enzym führt verbrauchtes Vitamin K wieder in seine wirksame Form zurück und hält damit den Vorrat aufrecht.

Vitamin K wird benötigt, um vier Gerinnungsfaktoren nach ihrer Herstellung nachträglich zu verändern. Es handelt sich um die Faktoren II, VII, IX und X. Erst durch diese Veränderung können sie Calcium binden und an der Gerinnung teilnehmen. Ohne Vitamin K werden sie zwar gebildet, bleiben aber funktionslos.

Die Hemmung wirkt deshalb nicht auf bereits vorhandene Gerinnungsfaktoren, sondern nur auf neu gebildete. Der Effekt setzt erst ein, wenn die zirkulierenden Faktoren abgebaut sind. Daraus erklärt sich der verzögerte Wirkungseintritt von 36 bis 72 Stunden.

Von derselben Veränderung sind auch die gerinnungshemmenden Eiweiße Protein C und Protein S betroffen. Protein C hat mit sechs bis acht Stunden die kürzeste Halbwertszeit aller beteiligten Faktoren und fällt deshalb als Erstes ab. In den ersten Behandlungstagen kann dadurch vorübergehend eine verstärkte Gerinnungsneigung bestehen, bevor die eigentliche Wirkung einsetzt.

Phenprocoumon hat mit etwa 150 Stunden eine ungewöhnlich lange Halbwertszeit. Warfarin, der international gebräuchliche Vitamin-K-Antagonist, liegt bei etwa 40 Stunden. Die Einstellung dauert dadurch länger, ist im stabilen Zustand jedoch gleichmäßiger. Nach dem Absetzen hält die Wirkung entsprechend lange an.

Der Abbau erfolgt in der Leber über CYP2C9. Wie stark ein Patient auf eine bestimmte Dosis reagiert, hängt zusätzlich von erblichen Unterschieden am Zielenzym und am abbauenden Enzym ab, weshalb der Dosisbedarf zwischen einzelnen Menschen um ein Mehrfaches schwankt.

Anwendungsgebiete

Zugelassen ist Phenprocoumon bei:

• Behandlung und Vorbeugung von tiefen Venenthrombosen und Lungenembolien
• Vorbeugung von Schlaganfall und Embolien bei Vorhofflimmern
• Vorbeugung von Embolien bei mechanischen und biologischen Herzklappenprothesen
• Vorbeugung von Embolien nach Herzinfarkt bei entsprechender Konstellation
• Vorbeugung des Verschlusses von Gefäßprothesen

Bei mechanischen Herzklappenprothesen ist Phenprocoumon ohne Alternative. Die direkten oralen Antikoagulanzien haben sich in dieser Situation als unterlegen erwiesen und dürfen nicht eingesetzt werden. Dasselbe gilt bei mittelschwerer bis schwerer Mitralklappenstenose.

Beim Antiphospholipidsyndrom werden Vitamin-K-Antagonisten ebenfalls bevorzugt, da direkte orale Antikoagulanzien sich in Untersuchungen als weniger zuverlässig gezeigt haben.

Bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz ist Phenprocoumon ebenfalls von Bedeutung, weil die direkten oralen Antikoagulanzien überwiegend über die Nieren ausgeschieden werden und dort an Grenzen stoßen.

Bei Vorhofflimmern und bei Venenthrombosen ohne die genannten Besonderheiten werden heute überwiegend direkte orale Antikoagulanzien bevorzugt. Bei stabil eingestellten Patienten besteht jedoch kein zwingender Anlass zur Umstellung; eine gut geführte Behandlung mit Phenprocoumon ist einer schlecht überwachten Umstellung vorzuziehen.

Dosierung und Einnahme

Einleitung bei Erwachsenen:

• Tag 1 üblicherweise 6 bis 9 mg
• Tag 2 üblicherweise 6 mg
• ab Tag 3 Anpassung nach dem gemessenen INR-Wert
• übliche Erhaltungsdosis 1,5 bis 6 mg täglich, individuell sehr unterschiedlich

Angestrebter INR-Bereich:

• Vorhofflimmern sowie Behandlung und Vorbeugung von Venenthrombosen: 2,0 bis 3,0
• mechanische Herzklappenprothesen: je nach Klappentyp und Lage höher, nach kardiologischer Vorgabe
• Antiphospholipidsyndrom: nach fachärztlicher Vorgabe

Die Steuerung erfolgt ausschließlich über den INR-Wert. Anfangs wird engmaschig kontrolliert, bei stabiler Einstellung genügen Abstände von etwa drei bis vier Wochen. Nach jeder Änderung der Begleitmedikation, bei Erkrankungen und bei Ernährungsumstellung ist eine zusätzliche Kontrolle erforderlich.

Wegen der langen Halbwertszeit wirkt sich jede Dosisänderung erst nach mehreren Tagen vollständig aus. Eine zu rasche Nachsteuerung führt regelmäßig zum Überschießen in die Gegenrichtung. Nach einer Anpassung sollte etwa eine Woche bis zur nächsten Beurteilung abgewartet werden.

Bei der Einleitung wird in der Regel überlappend mit Heparin behandelt, bis der INR-Wert an zwei aufeinanderfolgenden Tagen im Zielbereich liegt. Grund ist der verzögerte Wirkungseintritt und der anfängliche Abfall von Protein C.

Eine Selbstmessung des INR-Werts durch geschulte Patienten ist möglich und verbessert die Einstellungsqualität. Sie setzt eine strukturierte Schulung voraus.

Vor planbaren Eingriffen wird Phenprocoumon wegen der langen Halbwertszeit etwa sieben bis zehn Tage vorher abgesetzt. Ob eine überbrückende Behandlung mit Heparin erfolgt, richtet sich nach dem Thromboserisiko und ist ärztlich festzulegen.

Nebenwirkungen

Häufig:

• Blutungen unterschiedlicher Lokalisation
• Nasenbluten und Zahnfleischbluten
• Blutergüsse und verlängerte Blutung nach kleinen Verletzungen
• Blut im Urin
• verstärkte Monatsblutung

Selten, aber schwerwiegend:

• schwere Magen-Darm-Blutungen
• Hirnblutungen
• Cumarinnekrose der Haut, vorwiegend in den ersten Behandlungstagen
• Leberfunktionsstörungen
• Haarausfall
• allergische Reaktionen
• Verkalkung von Gefäßen bei langjähriger Anwendung

Blutungen sind Folge des Wirkprinzips und das zentrale Risiko. Ihre Häufigkeit hängt unmittelbar davon ab, wie gut der INR-Wert im Zielbereich gehalten wird. Ein Wert oberhalb des Zielbereichs erhöht das Blutungsrisiko, ein Wert darunter lässt die schützende Wirkung entfallen.

Die Cumarinnekrose ist eine seltene, aber charakteristische Komplikation der Einleitungsphase. Sie beruht auf dem frühen Abfall von Protein C, der vorübergehend zu einer verstärkten Gerinnungsneigung in kleinen Hautgefäßen führt. Betroffen sind bevorzugt Körperregionen mit reichlich Unterhautfettgewebe. Die überlappende Heparinbehandlung zu Beginn beugt dem vor.

Warnzeichen einer relevanten Blutung sind schwarzer Stuhl, Blut im Erbrochenen, rot gefärbter Urin, ungewöhnlich große Blutergüsse sowie anhaltende Kopfschmerzen, Verwirrtheit oder Schwäche nach einem Sturz. Sie erfordern eine umgehende ärztliche Abklärung mit INR-Bestimmung.

Nach einem Sturz auf den Kopf ist auch ohne äußere Verletzung eine ärztliche Vorstellung geboten, weil eine Blutung zwischen den Hirnhäuten verzögert auftreten kann.

Wechselwirkungen

Verstärkung der Wirkung mit Anstieg des INR durch:

• zahlreiche Antibiotika, darunter Cotrimoxazol, Makrolide, Chinolone und Metronidazol
• Azol-Antimykotika wie Fluconazol und Miconazol, auch als Mundgel
• Amiodaron
• nichtsteroidale Antirheumatika, die zusätzlich das Blutungsrisiko erhöhen
• Schilddrüsenhormone bei Überdosierung
• Statine und Fibrate
• Alkohol bei akutem Konsum

Abschwächung der Wirkung mit Abfall des INR durch:

• Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Primidon
• Rifampicin
• Johanniskraut
• Vitamin-K-reiche Ernährung bei plötzlicher Umstellung
• chronischen Alkoholkonsum

Das Wechselwirkungsprofil von Phenprocoumon ist eines der umfangreichsten überhaupt. Bei jeder Neuverordnung, auch bei kurzzeitigen Antibiotikagaben, ist eine zusätzliche INR-Kontrolle erforderlich.

Besonders häufig übersehen werden rezeptfreie Präparate. Schmerzmittel aus der Gruppe der nichtsteroidalen Antirheumatika, Johanniskraut und hoch dosierte Nahrungsergänzungsmittel können die Einstellung erheblich stören. Für die gelegentliche Schmerzbehandlung ist Paracetamol die verträglichere Wahl, wobei auch dieses in hoher Dosis den INR anheben kann.

Bei der Ernährung kommt es nicht auf den Verzicht auf Vitamin K an, sondern auf Gleichmäßigkeit. Kohlsorten, grünes Blattgemüse und Spinat sind reich an Vitamin K. Wer sie regelmäßig in ähnlicher Menge isst, ist gut einstellbar; problematisch sind plötzliche Änderungen der Essgewohnheiten.

Ein Miconazol-haltiges Mundgel gegen Pilzbefall wird häufig unterschätzt und kann den INR-Wert stark ansteigen lassen.

Besondere Hinweise

Phenprocoumon darf nicht angewendet werden bei:

• akuter klinisch relevanter Blutung
• Läsionen mit hohem Blutungsrisiko wie aktivem Magengeschwür
• schwerer Leberfunktionsstörung
• unkontrolliertem schwerem Bluthochdruck
• Erkrankungen mit erhöhter Blutungsneigung
• Schwangerschaft, insbesondere im ersten Drittel und gegen Ende
• fehlender Möglichkeit zur regelmäßigen INR-Kontrolle

Mit Vitamin K1 steht ein Gegenmittel zur Verfügung, das die Wirkung aufhebt. Wegen der langen Halbwertszeit von Phenprocoumon und des verzögerten Wirkungseintritts von Vitamin K dauert die vollständige Normalisierung jedoch Tage. Bei lebensbedrohlicher Blutung wird zusätzlich Prothrombinkomplexkonzentrat gegeben, das sofort wirkt.

Betroffene müssen einen Antikoagulationsausweis mit den INR-Werten mitführen und ihn bei jeder ärztlichen und zahnärztlichen Behandlung vorlegen.

Phenprocoumon ist fruchtschädigend. Die Anwendung im ersten Drittel der Schwangerschaft kann zu einer charakteristischen Fehlbildung führen, gegen Ende drohen Blutungen beim Kind. Frauen im gebärfähigen Alter benötigen eine sichere Verhütung; bei Kinderwunsch wird auf Heparin umgestellt.

In der Stillzeit ist die Anwendung möglich, da nur geringe Mengen in die Muttermilch übergehen.

Bei fieberhaften Erkrankungen, Durchfall, Erbrechen und Appetitlosigkeit verändert sich die Einstellung häufig. Eine zusätzliche INR-Kontrolle ist dann angezeigt.

Ein eigenmächtiges Absetzen ist gefährlich. Wegen der langen Halbwertszeit fällt die Wirkung zwar langsam ab, der Schutz vor Thrombosen entfällt danach jedoch vollständig.

Häufig gestellte Fragen

Quellen

• Fachinformation Marcumar 3 mg Tabletten, Meda Pharma GmbH & Co. KG.
• AWMF S2k-Leitlinie Diagnostik und Therapie der Venenthrombose und der Lungenembolie
• European Society of Cardiology: Leitlinien zu Vorhofflimmern und Herzklappenerkrankungen
• Mutschler E, Geisslinger G, Menzel S et al.: Mutschler Arzneimittelwirkungen. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, Kapitel Antikoagulanzien.