Ticagrelor: reversibler P2Y12-Hemmer nach Koronarsyndrom
Ticagrelor ist ein Thrombozytenaggregationshemmer aus der Gruppe der P2Y12-Rezeptorantagonisten und wird unter dem Handelsnamen Brilique vertrieben. Zusammen mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure bildet es die duale Plättchenhemmung nach einem akuten Koronarsyndrom und nach Einsetzen eines Stents.
Zwei Eigenschaften unterscheiden Ticagrelor von Clopidogrel und Prasugrel. Es ist kein Prodrug und muss nicht erst in der Leber aktiviert werden, wodurch die Wirkung schneller einsetzt und unabhängig von genetischen Unterschieden im Enzymstoffwechsel ist. Und es bindet reversibel, sodass die Plättchenfunktion nach dem Absetzen rascher zurückkehrt. Erkauft wird das mit der zweimal täglichen Einnahme und einer eigentümlichen Nebenwirkung, der Atemnot.
Wirkmechanismus
Ticagrelor blockiert den P2Y12-Rezeptor auf der Oberfläche der Blutplättchen. Über diesen Rezeptor wirkt Adenosindiphosphat, das aus aktivierten Plättchen freigesetzt wird und weitere Plättchen anlockt und aktiviert. Wird der Rezeptor blockiert, unterbleibt diese Verstärkungsschleife und die Plättchen verklumpen deutlich schwächer.
Die Bindung erfolgt an einer anderen Stelle des Rezeptors als beim natürlichen Botenstoff. Es handelt sich um eine allosterische, nicht kompetitive Hemmung, die den Rezeptor in eine inaktive Form überführt.
Anders als Clopidogrel und Prasugrel bindet Ticagrelor reversibel. Die Hemmung endet mit dem Absinken des Blutspiegels und nicht erst mit der Neubildung der Blutplättchen. Bei den irreversibel bindenden Substanzen bleibt das einmal getroffene Plättchen für seine gesamte Lebensdauer von sieben bis zehn Tagen ausgeschaltet.
Ticagrelor ist kein Prodrug und wirkt unmittelbar. Die Hemmung setzt innerhalb von 30 Minuten ein und ist nach etwa zwei Stunden maximal. Clopidogrel benötigt eine zweistufige Aktivierung über Leberenzyme, die bei einem relevanten Teil der Bevölkerung genetisch bedingt eingeschränkt ist.
Der Abbau erfolgt über CYP3A4 zu einem aktiven Metaboliten, der wesentlich zur Gesamtwirkung beiträgt. Die Halbwertszeit von etwa sieben Stunden für die Muttersubstanz und rund neun Stunden für den Metaboliten begründet die zweimal tägliche Gabe.
Ticagrelor hemmt zusätzlich die Wiederaufnahme von Adenosin in die roten Blutkörperchen. Der dadurch erhöhte Adenosinspiegel gilt als Erklärung für die Atemnot und die Bradyarrhythmien, die unter dieser Substanz auftreten können.
Anwendungsgebiete
Zugelassen ist Ticagrelor in Kombination mit Acetylsalicylsäure bei:
- akutem Koronarsyndrom, also instabiler Angina pectoris sowie Herzinfarkt mit und ohne ST-Streckenhebung
- Patienten nach zurückliegendem Herzinfarkt vor mindestens einem Jahr mit hohem Risiko für ein erneutes Ereignis
Beim akuten Koronarsyndrom umfasst die Behandlung unabhängig davon, ob der Patient interventionell mit Stent, operativ mit Bypass oder rein medikamentös versorgt wird. Die übliche Dauer der dualen Plättchenhemmung beträgt zwölf Monate.
Für die Verlängerung über zwölf Monate hinaus wird die niedrigere Dosis verwendet. Sie kommt bei Patienten mit hohem Risiko für ein erneutes Ereignis und zugleich vertretbarem Blutungsrisiko infrage. Die Abwägung zwischen verhindertem Infarkt und zusätzlicher Blutung ist hier besonders sorgfältig zu treffen.
Nach dem Ende der dualen Plättchenhemmung wird in der Regel mit einem einzelnen Thrombozytenaggregationshemmer dauerhaft weiterbehandelt.
Bei Patienten mit Vorhofflimmern, die zusätzlich ein Antikoagulans benötigen, wird die Dreifachkombination aus Antikoagulans und zwei Plättchenhemmern wegen des Blutungsrisikos so kurz wie möglich gehalten. In dieser Konstellation wird üblicherweise Clopidogrel als Plättchenhemmer bevorzugt.
Dosierung und Einnahme
Akutes Koronarsyndrom:
- einmalige Aufsättigung mit 180 mg
- danach 90 mg zweimal täglich über zwölf Monate
- begleitend Acetylsalicylsäure, initial 150 bis 300 mg, danach 75 bis 100 mg täglich
Verlängerte Behandlung nach zurückliegendem Herzinfarkt:
- 60 mg zweimal täglich
- begleitend Acetylsalicylsäure 75 bis 100 mg täglich
- nahtloser Anschluss an die vorangegangene Behandlung oder Beginn innerhalb von zwei Jahren nach dem Infarkt
Die Einnahme erfolgt unabhängig von den Mahlzeiten. Die Tabletten können bei Schluckbeschwerden zerkleinert und in Wasser aufgeschwemmt werden, was auch die Gabe über eine Magensonde ermöglicht.
Die begleitende Erhaltungsdosis von Acetylsalicylsäure darf 100 Milligramm täglich nicht überschreiten. Bei höheren Dosen war die Wirksamkeit von Ticagrelor in der Zulassungsstudie vermindert. Dieser Punkt wird in der Praxis leicht übersehen, wenn Acetylsalicylsäure aus anderer Indikation höher dosiert wurde.
Ein Auslassen von Dosen ist zu vermeiden. Wegen der reversiblen Bindung lässt die Hemmung schneller nach als bei Clopidogrel oder Prasugrel, sodass Einnahmelücken das Risiko einer Stentthrombose erhöhen. Bei zweimal täglicher Einnahme ist die Zuverlässigkeit im Alltag ein eigener Risikofaktor.
Vor planbaren Operationen wird Ticagrelor in der Regel fünf Tage vorher abgesetzt, sofern die Plättchenhemmung nicht zwingend fortgeführt werden muss.
Nebenwirkungen
Sehr häufig und häufig:
- Blutungen unterschiedlicher Lokalisation
- Atemnot, meist mild und in den ersten Behandlungswochen
- Nasenbluten und Zahnfleischbluten
- Blutergüsse und verlängerte Blutung nach kleinen Verletzungen
- Anstieg der Harnsäure im Blut
- Schwindel und Kopfschmerz
- Übelkeit, Durchfall und Verstopfung
Weniger häufig, aber bedeutsam:
- Bradyarrhythmien und Pausen der Herzaktion, vorwiegend früh im Behandlungsverlauf
- Gichtanfall
- Anstieg des Kreatinins
- schwere Blutungen einschließlich Hirnblutung
- selten Verwirrtheit
Die Atemnot ist die charakteristische Nebenwirkung dieser Substanz und betrifft rund jeden siebten Behandelten. Sie tritt meist früh auf, ist überwiegend leicht ausgeprägt, tritt in Ruhe ebenso auf wie bei Belastung und bessert sich häufig im Verlauf. Zugrunde liegt vermutlich der erhöhte Adenosinspiegel und nicht eine Verschlechterung der Herz- oder Lungenfunktion.
Wichtig ist die Abgrenzung. Neu aufgetretene Atemnot bei einem Patienten mit koronarer Herzkrankheit muss zunächst als Zeichen einer Herzinsuffizienz, eines erneuten Koronarereignisses oder einer Lungenembolie abgeklärt werden. Erst wenn diese Ursachen ausgeschlossen sind, kann sie der Substanz zugeordnet werden.
Bradyarrhythmien und kurze Pausen der Herzaktion wurden vor allem in den ersten Behandlungswochen beobachtet. Bei Patienten mit vorbestehenden Erregungsleitungsstörungen ohne Schrittmacher ist Vorsicht angezeigt.
Der Anstieg der Harnsäure ist regelmäßig zu beobachten und kann bei entsprechender Veranlagung einen Gichtanfall auslösen. Bei bekannter Gicht ist eine Kontrolle sinnvoll.
Wechselwirkungen
Kontraindiziert ist die gleichzeitige Anwendung von:
- starken CYP3A4-Hemmern wie Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Ritonavir und Nefazodon
Weitere klinisch bedeutsame Kombinationen:
- Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Johanniskraut senken den Spiegel deutlich und schwächen die Wirkung ab
- Simvastatin und Lovastatin dürfen 40 mg täglich nicht überschreiten, da Ticagrelor deren Spiegel erhöht
- Digoxin erfordert eine Spiegelkontrolle, da Ticagrelor P-Glykoprotein hemmt
- Ciclosporin erhöht den Ticagrelorspiegel
- orale Antikoagulanzien und nichtsteroidale Antirheumatika erhöhen das Blutungsrisiko
- Acetylsalicylsäure oberhalb von 100 mg täglich in der Erhaltung vermindert die Wirksamkeit
Ticagrelor wird überwiegend über CYP3A4 abgebaut. Starke Hemmer dieses Enzyms lassen den Spiegel und damit das Blutungsrisiko stark ansteigen, weshalb sie nicht kombiniert werden dürfen. Starke Induktoren senken den Spiegel und gefährden den Schutz vor einer Stentthrombose.
Zu beachten ist die Rolle als Hemmer von P-Glykoprotein. Substanzen, die über dieses Transportprotein befördert werden, können ansteigen. Praktisch bedeutsam ist das bei Digoxin mit seiner engen therapeutischen Breite und bei Dabigatran.
Bei Patienten, die eine Kombination aus Ticagrelor, Acetylsalicylsäure und einem oralen Antikoagulans erhalten, ist das Blutungsrisiko erheblich. Diese Dreifachkombination wird deshalb auf den kürzest vertretbaren Zeitraum begrenzt.
Besondere Hinweise
Ticagrelor darf nicht angewendet werden bei:
- aktiver krankhafter Blutung
- Hirnblutung in der Vorgeschichte
- schwerer Leberfunktionsstörung
- gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4-Hemmer
- bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
Anders als bei Prasugrel ist ein zurückliegender Schlaganfall ohne Blutung keine grundsätzliche Gegenanzeige. Eine stattgehabte Hirnblutung schließt die Anwendung dagegen aus.
Ein spezifisches Gegenmittel ist in Deutschland nicht zugelassen. Bei schweren Blutungen kommen allgemeine Maßnahmen zum Einsatz. Die Gabe von Thrombozytenkonzentraten ist wenig wirksam, solange noch wirksame Substanz im Blut zirkuliert, weil auch die übertragenen Plättchen gehemmt werden. Der reversible Bindungsmodus bedeutet zugleich, dass die Plättchenfunktion nach Absinken des Spiegels von selbst zurückkehrt.
Bei geplanter Bypassoperation wird Ticagrelor nach Möglichkeit fünf Tage vorher abgesetzt. Bei dringlicher Operation ist die kürzere Erholungszeit gegenüber den irreversibel bindenden Substanzen ein praktischer Vorteil.
Patienten sollten über die Atemnot vorab aufgeklärt werden. Ohne diese Information wird die Substanz häufig eigenmächtig abgesetzt, was nach Stentimplantation ein erhebliches Risiko darstellt.
Bei erhöhtem Blutungsrisiko im Magen-Darm-Trakt wird begleitend ein Protonenpumpenhemmer gegeben. Die für Clopidogrel diskutierte Wechselwirkung mit Omeprazol besteht bei Ticagrelor nicht, da keine Aktivierung über CYP2C19 erforderlich ist.
Zu Schwangerschaft und Stillzeit liegen keine ausreichenden Daten vor, eine Anwendung wird nicht empfohlen.
Häufig gestellte Fragen
Warum verursacht Ticagrelor Atemnot?
Ticagrelor hemmt die Wiederaufnahme von Adenosin in die roten Blutkörperchen, wodurch der Adenosinspiegel steigt. Das gilt als Erklärung für die Atemnot, die etwa jeden siebten Behandelten betrifft. Sie ist meist leicht, tritt früh auf und bessert sich häufig im Verlauf. Eine Verschlechterung der Herz- oder Lungenfunktion liegt ihr nicht zugrunde.
Was unterscheidet Ticagrelor von Clopidogrel?
Ticagrelor ist kein Prodrug und wirkt unmittelbar, während Clopidogrel erst über Leberenzyme aktiviert werden muss. Die Hemmung setzt schneller ein und ist unabhängig von genetischen Unterschieden im Enzymstoffwechsel. Ticagrelor bindet außerdem reversibel und wird zweimal täglich eingenommen, Clopidogrel bindet irreversibel und wird einmal täglich gegeben.
Warum darf ASS nicht höher als 100 mg dosiert werden?
In der Zulassungsstudie war die Wirksamkeit von Ticagrelor vermindert, wenn die Erhaltungsdosis von Acetylsalicylsäure über 100 Milligramm täglich lag. Die begleitende Dosis wird deshalb auf 75 bis 100 Milligramm begrenzt. In der Aufsättigungsphase sind einmalig 150 bis 300 Milligramm vorgesehen.
Wie lange vor einer Operation muss Ticagrelor abgesetzt werden?
In der Regel fünf Tage vorher, sofern die Plättchenhemmung nicht zwingend fortgeführt werden muss. Wegen der reversiblen Bindung kehrt die Plättchenfunktion schneller zurück als nach Clopidogrel oder Prasugrel, was bei dringlichen Eingriffen ein Vorteil ist.
Was passiert, wenn eine Einnahme vergessen wird?
Wegen der reversiblen Bindung lässt die Hemmung schneller nach als bei Clopidogrel oder Prasugrel. Einnahmelücken erhöhen deshalb das Risiko einer Stentthrombose. Eine vergessene Dosis soll nicht durch eine doppelte Gabe ersetzt, sondern die Behandlung zum nächsten regulären Zeitpunkt fortgesetzt werden.
Quellen
- Fachinformation Brilique 60 mg und 90 mg Filmtabletten, AstraZeneca AB.
- EMA: Europäischer Beurteilungsbericht zu Brilique
- European Society of Cardiology: Leitlinien zum akuten Koronarsyndrom
- Wallentin L, Becker RC, Budaj A et al. (2009): Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes. New England Journal of Medicine 361(11):1045-1057.
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