Tiotropium: langwirksames Anticholinergikum in der COPD-Therapie

Tiotropium ist ein langwirksames inhalatives Anticholinergikum und wird vor allem unter dem Handelsnamen Spiriva vertrieben. Es erweitert die Bronchien über 24 Stunden und wird deshalb nur einmal täglich angewendet. Hauptanwendungsgebiet ist die Erhaltungstherapie der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung, in der Darreichung als Respimat zusätzlich das schwer einstellbare Asthma bronchiale.

Die lange Wirkdauer beruht nicht auf einer langsamen Ausscheidung, sondern auf einer Besonderheit der Rezeptorbindung. Tiotropium löst sich außergewöhnlich langsam vom entscheidenden M3-Rezeptor, vom nachteiligen M2-Rezeptor dagegen rasch. Aus dieser sogenannten kinetischen Selektivität ergibt sich ein Wirkprofil, das dem älteren Ipratropiumbromid überlegen ist und dieses in der Dauerbehandlung weitgehend abgelöst hat.

Wirkmechanismus

Tiotropium blockiert die Muskarinrezeptoren der Atemwege und unterbricht damit den über den Nervus vagus vermittelten Dauerreiz auf die glatte Bronchialmuskulatur. Diese erschlafft, der Atemwegsquerschnitt nimmt zu und die Atemarbeit sinkt.

Von den drei bedeutsamen Rezeptortypen ist M3 der erwünschte Angriffspunkt. Der M2-Rezeptor wirkt dagegen als Bremse, die die weitere Freisetzung von Acetylcholin drosselt; seine Blockade schwächt den Nutzen ab. Tiotropium bindet zunächst an alle drei Typen, löst sich vom M2-Rezeptor jedoch innerhalb weniger Stunden, während die Bindung an M3 über mehr als einen Tag bestehen bleibt.

Aus diesem Unterschied im zeitlichen Verlauf entsteht eine funktionelle Selektivität für den erwünschten Rezeptor, obwohl der Wirkstoff chemisch nicht selektiv ist. Die Halbwertszeit am Rezeptor und nicht die im Blut bestimmt die Wirkdauer.

Der Wirkeintritt erfolgt innerhalb von etwa 30 Minuten, das Maximum wird nach ein bis drei Stunden erreicht. Bei täglicher Anwendung baut sich die volle Wirkung über zwei bis drei Tage auf und bleibt dann gleichmäßig erhalten.

Wie Ipratropiumbromid ist Tiotropium eine quartäre Ammoniumverbindung. Die dauerhafte positive Ladung begrenzt den Übertritt ins Blut und über die Blut-Hirn-Schranke. Der Anteil, der doch in den Kreislauf gelangt, wird überwiegend unverändert über die Nieren ausgeschieden.

Anwendungsgebiete

Zugelassen ist Tiotropium bei:

• Erhaltungstherapie der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung zur Linderung der Beschwerden
• Vorbeugung von Verschlechterungsschüben bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung
• ergänzender Erhaltungstherapie beim Asthma bronchiale, wenn inhalative Kortikosteroide und langwirksame Beta-2-Sympathomimetika nicht ausreichen, in der Darreichung als Respimat

Bei der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung gehört Tiotropium zur Basis der Dauerbehandlung. Neben der Linderung von Atemnot und der Verbesserung der Belastbarkeit senkt es nachweislich die Häufigkeit von Verschlechterungsschüben, was für den Krankheitsverlauf von eigenständiger Bedeutung ist.

Reicht ein langwirksames Anticholinergikum allein nicht aus, wird es mit einem langwirksamen Beta-2-Sympathomimetikum kombiniert. Feste Kombinationen aus beiden Wirkprinzipien sind im Handel. Inhalative Kortikosteroide kommen bei der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung erst bei häufigen Schüben und bestimmten Blutbildbefunden hinzu, anders als beim Asthma.

Beim Asthma bronchiale ist Tiotropium keine Basissubstanz und niemals eine Alleinbehandlung. Es kommt als Ergänzung infrage, wenn die Kombination aus inhalativem Kortikosteroid und langwirksamem Beta-2-Sympathomimetikum die Erkrankung nicht ausreichend kontrolliert. Für diese Anwendung ist nur die Respimat-Darreichung zugelassen.

Für die Behandlung akuter Atemnot ist Tiotropium nicht geeignet. Dafür wird ein kurzwirksames Beta-2-Sympathomimetikum benötigt, das den Patienten zusätzlich zur Verfügung stehen muss.

Dosierung und Einnahme

Erwachsene mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung:

• HandiHaler: Inhalation des Inhalts einer Kapsel mit 18 Mikrogramm einmal täglich
• Respimat: zwei Sprühstöße zu je 2,5 Mikrogramm einmal täglich, zusammen 5 Mikrogramm

Erwachsene und Jugendliche mit Asthma bronchiale:

• Respimat: zwei Sprühstöße zu je 2,5 Mikrogramm einmal täglich, zusammen 5 Mikrogramm
• stets zusätzlich zur bestehenden Behandlung mit einem inhalativen Kortikosteroid

Die Anwendung erfolgt einmal täglich zur gleichen Tageszeit. Ein fester Zeitpunkt unterstützt die gleichmäßige Wirkung und die Zuverlässigkeit der Einnahme.

Die Kapseln für den HandiHaler sind ausschließlich zur Inhalation bestimmt und dürfen keinesfalls geschluckt werden. Beim Verschlucken bleibt der Wirkstoff praktisch wirkungslos, da er aus dem Darm kaum aufgenommen wird, und die Behandlung läuft ins Leere. Die Kapsel wird in die Kammer des Geräts eingelegt, durch Knopfdruck angestochen und der Inhalt anschließend eingeatmet.

Nach der Inhalation aus dem HandiHaler soll geprüft werden, ob die Kapsel vollständig entleert ist. Bei Restpulver wird der Vorgang wiederholt. Das Gerät wird trocken gehalten und die Kapsel erst unmittelbar vor der Anwendung aus dem Blister genommen.

Der Respimat erzeugt eine langsam austretende Sprühwolke und stellt geringere Anforderungen an die Einatemkraft. Er eignet sich damit für Patienten, die den erforderlichen Sog für ein Pulversystem nicht aufbringen. Vor der ersten Anwendung muss das Gerät vorbereitet werden.

Nach jeder Anwendung sollte der Mund ausgespült werden, um Mundtrockenheit und Reizungen zu verringern. Bei einer Kreatinin-Clearance bis 50 Milliliter pro Minute erfolgt die Anwendung nur nach ärztlicher Abwägung und unter Kontrolle.

Nebenwirkungen

Häufig:

• Mundtrockenheit, meist mild und im Verlauf nachlassend

Gelegentlich:

• Rachenreizung, Heiserkeit und Husten
• Kopfschmerz und Schwindel
• Verstopfung
• Beschwerden beim Wasserlassen bis zum Harnverhalt, vorwiegend bei Männern mit Prostatavergrößerung
• Herzklopfen und Herzrasen
• Pilzbefall im Mundraum
• verschwommenes Sehen

Selten, aber bedeutsam:

• Glaukomanfall mit rotem schmerzhaftem Auge und Sehstörungen
• Darmverschluss und Störungen der Darmpassage
• paradoxer Bronchospasmus
• allergische Reaktionen bis zur Anaphylaxie
• Zahnfleischentzündung und Karies infolge anhaltender Mundtrockenheit

Die Mundtrockenheit ist die mit Abstand häufigste Nebenwirkung und tritt bei etwa jedem sechzehnten Behandelten auf. Sie ist selten Anlass zum Abbruch, verdient aber Beachtung, weil anhaltend verminderter Speichelfluss über längere Zeit Karies und Zahnfleischentzündungen begünstigt. Regelmäßiges Ausspülen, ausreichendes Trinken und zahnärztliche Kontrollen wirken dem entgegen.

Die anticholinergen Wirkungen auf Blase, Darm und Auge sind wegen der geringen Aufnahme ins Blut überwiegend mild. Bedeutsam werden sie bei älteren Menschen, bei Prostatavergrößerung und bei gleichzeitiger Einnahme weiterer anticholinerg wirkender Arzneimittel.

Beim Respimat kann versehentliches Sprühen in Richtung der Augen einen Glaukomanfall auslösen. Rotes schmerzhaftes Auge, Sehstörungen und Farbringe um Lichtquellen erfordern eine sofortige augenärztliche Vorstellung.

Ein paradoxer Bronchospasmus unmittelbar nach der Anwendung ist selten, aber bedrohlich und erfordert das Absetzen sowie einen Wechsel der Substanz.

Wechselwirkungen

Klinisch bedeutsame Kombinationen:

• andere Anticholinergika sollen nicht gleichzeitig dauerhaft angewendet werden, da sie am selben Rezeptor angreifen
• Ipratropiumbromid als Dauerbehandlung ist neben Tiotropium nicht sinnvoll
• trizyklische Antidepressiva, Antihistaminika der ersten Generation, Neuroleptika und Mittel gegen Blasenschwäche addieren sich in ihren anticholinergen Nebenwirkungen
• langwirksame Beta-2-Sympathomimetika und inhalative Kortikosteroide sind unbedenklich kombinierbar und werden regelhaft zusammen eingesetzt

Wechselwirkungen über die Cytochrom-Enzyme der Leber sind nicht zu erwarten. Tiotropium wird nur zu einem geringen Teil verstoffwechselt und überwiegend unverändert über die Nieren ausgeschieden.

Die praktisch bedeutsame Wechselwirkung ist die Summierung anticholinerger Effekte. Bei älteren Menschen mit mehreren Arzneimitteln dieser Art kann der zusätzliche Beitrag des Inhalativums den Ausschlag geben und zu Harnverhalt, Verstopfung oder Verwirrtheit beitragen.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion steigt der Blutspiegel an. Eine gleichzeitige Behandlung mit weiteren nierengängigen und anticholinerg wirkenden Substanzen verstärkt diesen Effekt.

Besondere Hinweise

Tiotropium darf nicht angewendet werden bei:

• bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen Atropin oder verwandte Substanzen
• akuter Atemnot als Notfallbehandlung

Besondere Vorsicht ist geboten bei:

• Engwinkelglaukom
• Prostatavergrößerung und Blasenentleerungsstörung
• eingeschränkter Nierenfunktion mit einer Kreatinin-Clearance bis 50 ml/min
• kurz zurückliegendem Herzinfarkt, instabiler Herzerkrankung oder bedeutsamen Herzrhythmusstörungen

Der wichtigste Anwendungsfehler ist das Schlucken der HandiHaler-Kapseln. Sie sind ausschließlich zur Inhalation bestimmt. Wird die Kapsel geschluckt, bleibt die Behandlung wirkungslos, ohne dass die Betroffenen den Grund erkennen. Beim Erstgebrauch und bei nachlassender Wirkung ist dieser Punkt gezielt anzusprechen.

Tiotropium ist kein Notfallmedikament. Bei akuter Atemnot wirkt es zu langsam. Patienten benötigen zusätzlich ein kurzwirksames Beta-2-Sympathomimetikum und müssen den Unterschied zwischen Dauer- und Bedarfsmedikation kennen.

Beim Asthma bronchiale darf Tiotropium niemals allein angewendet werden. Ohne begleitendes inhalatives Kortikosteroid bleibt die zugrunde liegende Entzündung unbehandelt.

Die Inhalationstechnik sollte in regelmäßigen Abständen überprüft werden. Anwendungsfehler sind eine häufige und leicht behebbare Ursache für unzureichende Wirkung.

Zu Schwangerschaft und Stillzeit liegen begrenzte Daten vor. Die Anwendung erfolgt nur nach ärztlicher Abwägung, wobei eine unzureichend behandelte Atemwegserkrankung ein eigenes Risiko darstellt.

Häufig gestellte Fragen

Quellen

• Fachinformation Spiriva 18 Mikrogramm Hartkapseln mit Pulver zur Inhalation und Spiriva Respimat 2,5 Mikrogramm, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG.
• EMA: Europäischer Beurteilungsbericht zu Spiriva
• Nationale VersorgungsLeitlinie COPD
• Tashkin DP, Celli B, Senn S et al. (2008): A 4-Year Trial of Tiotropium in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. New England Journal of Medicine 359(15):1543-1554.