Tenofovir: Wirkung gegen HIV und Hepatitis B

Tenofovir ist ein nukleotidanaloges Reverse Transkriptase Inhibitor, der zur antiretroviralen Therapie der HIV Infektion und zur Therapie der chronischen Hepatitis B eingesetzt wird. In Deutschland sind zwei Prodrug Formen verfügbar: Tenofovir Disoproxil (TDF, Handelsname Viread) und Tenofovir Alafenamid (TAF, Handelsname Vemlidy oder als Bestandteil von Kombinationspräparaten). TAF ist die neuere und in Bezug auf Knochen und Niere besser verträgliche Variante. Tenofovir gehört zur Standardtherapie der HIV Infektion in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen und ist ein wichtiger Wirkstoff in der Präexpositionsprophylaxe (PrEP).

Tenofovir wurde Anfang der 2000er Jahre eingeführt und hat die HIV Therapie wesentlich verbessert, weil es eine hohe antivirale Wirksamkeit bei einmaliger Tagesdosierung und vergleichsweise guter Verträglichkeit bot. Die Weiterentwicklung zu TAF führte zu deutlich niedrigeren systemischen Plasmakonzentrationen bei gleichzeitig hoher intrazellulärer Aktivität, was die typischen Nebenwirkungen von TDF an Knochen und Niere reduziert. In der Therapie der chronischen Hepatitis B ist Tenofovir neben Entecavir das First Line Mittel.

Wirkmechanismus

Tenofovir wird in der Zelle zu Tenofovir Diphosphat phosphoryliert, der pharmakologisch aktiven Form. Diese hemmt kompetitiv die HIV Reverse Transkriptase und die Hepatitis B Virus DNA Polymerase. Durch Einbau in die wachsende virale DNA Kette wird die Kettensynthese terminiert (Chain Terminator), weil die fehlende 3 Hydroxyl Gruppe die weitere Verlängerung verhindert. Daraus resultiert eine Hemmung der viralen Replikation.

Tenofovir Disoproxil und Tenofovir Alafenamid sind Prodrugs des aktiven Tenofovirs. TDF wird im Plasma zu Tenofovir hydrolysiert und gelangt dann in die Zelle. TAF wird stabiler im Plasma transportiert und erst in den Zielzellen (Lymphozyten, Hepatozyten) aktiviert. Daraus folgen unterschiedliche pharmakokinetische Profile: TDF hat höhere Plasmaspiegel, was zu mehr Niere und Knochen Toxizität führt; TAF erreicht in den Zielzellen ähnliche oder höhere Konzentrationen bei niedrigerer systemischer Exposition.

Pharmakokinetisch wird TDF nach oraler Gabe rasch resorbiert, die Bioverfügbarkeit beträgt etwa 25 Prozent (Nüchterneinnahme) bzw. 40 Prozent (mit Mahlzeit). Die Eliminationshalbwertszeit liegt bei etwa 17 Stunden. Tenofovir wird primär renal eliminiert, was die Notwendigkeit der Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz erklärt. TAF hat eine kürzere Plasmahalbwertszeit (etwa 0,5 Stunden), die intrazelluläre Halbwertszeit ist jedoch deutlich länger.

Anwendungsgebiete

• HIV 1 Infektion in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen, in der Regel als Bestandteil eines Kombinationspräparats wie Truvada (TDF + Emtricitabin), Descovy (TAF + Emtricitabin) oder integrierten Single Tablet Regimes
• Chronische Hepatitis B Infektion bei Erwachsenen und ab 12 Jahren, oral als Monotherapie
• Präexpositionsprophylaxe (PrEP) bei HIV negativen Personen mit hohem Infektionsrisiko (Truvada oder Descovy)
• Postexpositionsprophylaxe (PEP) nach möglicher HIV Exposition als Bestandteil eines 28 Tage Regimes
• HIV 2 Infektion in spezifischen Indikationen mit unterschiedlicher Wirksamkeit

Die Auswahl zwischen TDF und TAF erfolgt nach individuellem Profil: TAF bevorzugt bei Patienten mit Risikoprofil Niere oder Osteoporose, TDF in Niedrigeinkommensländern wegen besserer Verfügbarkeit und niedrigeren Kosten.

Dosierung und Anwendung

HIV TDF: 245 mg einmal täglich oral, in Kombination mit weiteren antiretroviralen Substanzen.

HIV TAF: 25 mg einmal täglich oral, in Kombination mit Emtricitabin und einem dritten Mittel; in einzelnen Indikationen 10 mg.

Hepatitis B TDF: 245 mg einmal täglich oral.

Hepatitis B TAF: 25 mg einmal täglich oral.

PrEP TDF: 245 mg + Emtricitabin 200 mg einmal täglich, alternativ "On Demand" Schema bei MSM (2 Tabletten 2 bis 24 Stunden vor Sex, dann jeweils eine Tablette 24 und 48 Stunden danach).

PrEP TAF: 25 mg + Emtricitabin 200 mg täglich.

Pädiatrisch: ab 2 Jahren TDF, ab 6 Jahren TAF, gewichtsadaptierte Dosierung.

Verabreichung: mit Wasser einnehmen, TDF mit einer Mahlzeit zur besseren Bioverfügbarkeit, TAF unabhängig von Mahlzeiten.

Niereninsuffizienz: TDF erfordert ab Kreatinin Clearance unter 50 ml pro Minute Dosisintervallverlängerung, unter 10 ml pro Minute kontraindiziert. TAF ist bis Kreatinin Clearance 30 ml pro Minute zugelassen, daher in der Regel besser geeignet bei eingeschränkter Nierenfunktion. Leberinsuffizienz: in der Regel keine Anpassung erforderlich.

Nebenwirkungen

Sehr häufig (TDF): Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit, Diarrhö, Müdigkeit, Hautausschlag, erhöhte Leberwerte.

Häufig: Bauchschmerzen, Erbrechen, Blähungen, Asthenie.

TDF spezifisch: abnehmende Knochendichte mit Risiko für Osteopenie und Frakturen, Tubulopathie mit Fanconi Syndrom, akutes Nierenversagen, langfristig fortschreitende Niereninsuffizienz, Hypophosphatämie, proximale renale Tubuläre Azidose. Bei Hepatitis B Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung Vorsicht.

TAF: Niere und Knochen freundlicher, jedoch häufiger Lipidstoffwechsel Veränderungen mit Anstieg von LDL und Triglyzeriden, Gewichtszunahme.

Selten bis sehr selten: Laktatazidose, schwere Hepatomegalie mit Steatose (selten), schwere Hautreaktionen wie Lyell Syndrom (sehr selten), pankreatitis, Rhabdomyolyse.

Bei Absetzen einer Hepatitis B Therapie: Risiko schwerer Hepatitis Reaktivierung. Therapieabbruch nur unter engmaschiger Kontrolle.

Wechselwirkungen

• Andere nephrotoxische Medikamente (Aminoglykoside, Vancomycin, Cidofovir, Ciclosporin, hochdosierte NSAR): erhöhte Nierentoxizität.
• Didanosin (ddI): erhöhte Didanosin Spiegel, Risiko für Pankreatitis und periphere Neuropathie. Kombination zu vermeiden.
• Atazanavir, Lopinavir/Ritonavir: erhöhte Tenofovir Spiegel mit erhöhtem Toxizitätsrisiko bei TDF.
• Probenecid: hemmt die renale Tubulärsekretion von Tenofovir, erhöht Plasmaspiegel.
• NSAR: erhöhtes Risiko der Tubulopathie bei TDF, insbesondere bei Daueranwendung.
• Ledipasvir, Sofosbuvir (Hepatitis C Therapie): erhöhte TDF Spiegel, ggf. Therapieanpassung.

Besondere Hinweise

Schwangerschaft: TDF gilt als gut untersucht und wird in der HIV Therapie bei Schwangeren als sicher angesehen. TAF in der Schwangerschaft mit weniger Erfahrungswerten, aber zunehmend etabliert. Stillzeit: bei HIV positivem Status nicht stillen wegen Übertragungsrisiko, in Niedrigeinkommensländern mit Stillempfehlung Tenofovir Therapie fortführen.

Kinder: ab 2 Jahren (TDF) bzw. 6 Jahren (TAF) zugelassen, gewichtsadaptierte Dosierung in pädiatrischer Beratung.

Hepatitis B / C Koinfektion bei HIV: Tenofovir wirkt gegen HBV, daher bei Koinfektion bevorzugt. Bei HCV Therapie individuelle Anpassung.

Vor Therapie: Hepatitis B und C Serologie, HIV Resistenztest, Nierenfunktion (Kreatinin Clearance, Urin Status mit Glucose und Phosphat), Knochendichtemessung bei Risikoprofil, Schwangerschaftsstatus.

Während der Therapie: Nierenfunktion (Kreatinin, Phosphat im Serum, Glukose und Eiweiß im Urin) alle 3 bis 6 Monate, Leberwerte regelmäßig, Lipidstatus bei TAF, virologisches Monitoring, Adhärenz Beratung.

Lebensstil: Therapietreue ist entscheidend, weil Therapieunterbrechungen Resistenzentwicklung begünstigen. Regelmäßige Einnahme zur gleichen Tageszeit empfohlen.

Verkehrstüchtigkeit: bei Schwindel oder Sehstörungen Vorsicht, ansonsten in der Regel nicht beeinträchtigt.

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Häufig gestellte Fragen

Quellen

• Gelbe Liste, Tenofovir Wirkstoffprofil
• BfArM, Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
• Deutsche AIDS Gesellschaft (DAIG)
• AWMF Leitlinien zu HIV Therapie und chronischer Hepatitis B
• European Medicines Agency, EPAR Viread und Vemlidy