Tilidin: Opioid der WHO-Stufe II in Kombination mit Naloxon

Tilidin ist ein synthetisches Opioid-Analgetikum, das in Deutschland ausschließlich als Fixkombination mit Naloxon im Handel ist. Bekannt ist es vor allem unter dem Handelsnamen Valoron N und als zahlreiche Generika. Der Wirkstoff selbst ist ein Prodrug: Erst in der Leber entsteht durch Demethylierung das eigentlich schmerzstillend wirksame Nortilidin.

Der Zusatz von Naloxon hat einen konkreten Grund. Bei bestimmungsgemäßer oraler Einnahme wird Naloxon in der Leber fast vollständig abgebaut und bleibt praktisch wirkungslos. Wird das Präparat missbräuchlich injiziert, umgeht Naloxon diesen First-Pass-Effekt und blockiert die Opioidrezeptoren. Diese Konstruktion senkt das Missbrauchspotenzial bei parenteraler Anwendung, hebt es bei oraler Einnahme jedoch nicht auf.

Wirkmechanismus

Tilidin selbst besitzt nur eine geringe Affinität zum µ-Opioidrezeptor. Erst der in der Leber gebildete Metabolit Nortilidin bindet als Agonist an diesen Rezeptor und hemmt die Weiterleitung von Schmerzsignalen im Rückenmark und im Gehirn. Nortilidin wird anschließend zu Bisnortilidin abgebaut, das kaum noch analgetisch wirkt.

Die analgetische Potenz von Tilidin liegt bei etwa einem Fünftel derjenigen von Morphin. Damit gehört der Wirkstoff zu den mittelstark wirksamen Opioiden und ist auf Stufe II des WHO-Stufenschemas zur Schmerztherapie eingeordnet.

Aus dem Prodrug-Prinzip folgt eine klinisch wichtige Besonderheit: Bei eingeschränkter Leberfunktion kann die Umwandlung in Nortilidin vermindert sein. Die Folge ist nicht etwa eine Überdosierung, sondern ein Wirkverlust. Bei schwerer Leberinsuffizienz ist Tilidin deshalb ungeeignet.

Anwendungsgebiete

Zugelassen ist Tilidin zur Behandlung von:

• mittelstarken bis starken akuten Schmerzen
• starken chronischen Schmerzen, wenn schwächere Analgetika nicht ausreichen
• Tumorschmerzen im Rahmen eines abgestuften Therapiekonzepts
• postoperativen Schmerzzuständen

In der Praxis wird Tilidin häufig eingesetzt, wenn nichtsteroidale Antirheumatika wie Ibuprofen oder Diclofenac nicht ausreichend wirken oder wegen Magen-Darm- oder Nierenproblemen nicht infrage kommen. Ein Vorteil gegenüber diesen Substanzen ist die fehlende Organtoxizität an Magen und Niere.

Bei chronischen Schmerzen ohne Tumorursache sieht die deutsche Leitlinie zur Langzeitanwendung von Opioiden eine zeitlich befristete Therapie mit regelmäßiger Überprüfung des Nutzens vor. Eine unbefristete Dauertherapie ohne Reevaluation entspricht nicht dem Standard.

Dosierung und Einnahme

Tilidin steht als Retardtablette in den Stärken 50/4 mg, 100/8 mg, 150/12 mg und 200/16 mg zur Verfügung, wobei die zweite Zahl jeweils den Naloxonanteil bezeichnet. Daneben gibt es Tropfen mit 100 mg Tilidin und 8 mg Naloxon pro Milliliter.

Übliche Dosierung bei Erwachsenen:

• Retardtabletten: 50 bis 100 mg Tilidin alle 12 Stunden
• Tropfen: 20 Tropfen entsprechen 50 mg Tilidin, bis zu viermal täglich
• Tageshöchstdosis: 600 mg Tilidin
• Kinder und Jugendliche: erst ab 14 Jahren zugelassen

Retardtabletten müssen unzerkaut geschluckt werden. Teilen, Mörsern oder Zerkauen zerstört die Retardierung und setzt die gesamte Dosis auf einmal frei, was zu einer gefährlichen Wirkspitze führen kann.

Der rechtliche Status unterscheidet sich je nach Darreichungsform. Retardierte Zubereitungen unterliegen nicht der Betäubungsmittel-Verschreibungsverordnung und können auf normalem Kassenrezept verordnet werden. Die schnell freisetzenden Tropfen sind seit dem 1. Januar 2013 betäubungsmittelrezeptpflichtig, nachdem der Missbrauch dieser Darreichungsform deutlich zugenommen hatte.

Nebenwirkungen

Häufig treten auf:

• Übelkeit und Erbrechen, besonders zu Beginn der Behandlung
• Schwindel und Benommenheit
• Müdigkeit und Schläfrigkeit
• Kopfschmerzen und Schwitzen

Gelegentlich bis selten:

• Verstopfung, insgesamt seltener ausgeprägt als unter Morphin
• Verwirrtheit, Halluzinationen und Albträume
• Blutdruckabfall und Herzklopfen
• Juckreiz und Hautreaktionen

Eine Atemdepression ist bei bestimmungsgemäßer Dosierung selten. Sie wird jedoch relevant bei Überdosierung sowie bei gleichzeitiger Einnahme anderer dämpfender Substanzen. Antidot der Wahl ist Naloxon in ausreichender Dosierung.

Wie alle Opioide kann Tilidin zu Toleranzentwicklung und körperlicher Abhängigkeit führen. Nach längerer Anwendung darf die Therapie nicht abrupt beendet werden, da Entzugssymptome wie Unruhe, Schwitzen, Muskelschmerzen und Schlaflosigkeit auftreten. Ein schrittweises Ausschleichen ist notwendig.

Wechselwirkungen

Klinisch bedeutsame Kombinationen:

• Zentral dämpfende Substanzen wie Benzodiazepine, Z-Substanzen, Alkohol, Antipsychotika, sedierende Antidepressiva und Gabapentinoide verstärken Sedierung und Atemdepression
• MAO-Hemmer: zwischen der Einnahme sollten mindestens 14 Tage liegen
• Gemischte Agonisten und Antagonisten wie Buprenorphin oder Pentazocin schwächen die Wirkung ab und können Entzugssymptome auslösen
• Enzyminduktoren wie Rifampicin oder Carbamazepin können den Abbau beschleunigen
• Cimetidin kann den Abbau von Tilidin verzögern

Die Kombination von Opioiden mit Benzodiazepinen ist besonders kritisch. Beide Substanzgruppen dämpfen das Atemzentrum, und ihre Effekte addieren sich nicht nur, sondern verstärken sich gegenseitig. Diese Kombination gehört zu den häufigsten Ursachen tödlicher Vergiftungen im Zusammenhang mit verschreibungspflichtigen Medikamenten.

Besondere Hinweise

Bei eingeschränkter Leberfunktion ist mit einem Wirkverlust zu rechnen, weil die Aktivierung zum wirksamen Nortilidin vermindert ist. Bei schwerer Leberinsuffizienz ist Tilidin kontraindiziert. Bei Niereninsuffizienz können sich dagegen Metaboliten anreichern, sodass eine Dosisanpassung sinnvoll sein kann.

Ältere Menschen reagieren empfindlicher auf die sedierende Komponente. Das Sturzrisiko steigt, insbesondere in den ersten Tagen und nach jeder Dosiserhöhung.

In Schwangerschaft und Stillzeit ist die Anwendung nur bei zwingender Indikation vertretbar. Bei Daueranwendung in der Schwangerschaft kann beim Neugeborenen ein Entzugssyndrom auftreten.

Tilidin kann das Reaktionsvermögen erheblich beeinträchtigen. Zu Behandlungsbeginn, nach Dosissteigerung und bei Kombination mit anderen dämpfenden Mitteln sollte auf das Führen von Fahrzeugen und das Bedienen von Maschinen verzichtet werden.

Bei Verdacht auf eine Überdosierung mit Bewusstseinstrübung, verlangsamter Atmung oder stecknadelkopfgroßen Pupillen ist umgehend der Notruf 112 zu wählen.

Häufig gestellte Fragen

Quellen

• Fachinformation Valoron N retard, STADAPHARM GmbH.
• AWMF S3-Leitlinie LONTS: Langzeitanwendung von Opioiden bei chronischen nicht-tumorbedingten Schmerzen
• BfArM, Bundesopiumstelle: Betäubungsmittelrecht und Verschreibung
• Mutschler E, Geisslinger G, Kroemer HK, Menzel S, Ruth P (2020): Mutschler Arzneimittelwirkungen. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart, 11. Auflage.