Tolvaptan: Vasopressin-Antagonist mit reiner Wasserausscheidung

Tolvaptan ist ein Gegenspieler des antidiuretischen Hormons und wird unter den Handelsnamen Samsca und Jinarc vertrieben. Die beiden Präparate enthalten denselben Wirkstoff, dienen jedoch völlig unterschiedlichen Zwecken: Samsca wird bei einem krankhaft niedrigen Natriumspiegel infolge einer vermehrten Hormonausschüttung eingesetzt, Jinarc zur Verlangsamung des Krankheitsverlaufs bei erblichen Zystennieren.

Die pharmakologische Besonderheit ist die reine Wasserausscheidung. Übliche Entwässerungsmittel schwemmen Salz aus und ziehen Wasser mit; Tolvaptan lässt ausschließlich Wasser abfließen und die Elektrolyte im Körper. Daraus folgt die Wirkung ebenso wie die praktische Herausforderung: ein erheblicher Durst, eine große Urinmenge und die Notwendigkeit, den Natriumanstieg genau zu begrenzen.

Wirkmechanismus

Tolvaptan blockiert selektiv den Vasopressin-V2-Rezeptor in den Sammelrohren der Niere. An diesem Rezeptor wirkt normalerweise das antidiuretische Hormon, auch Vasopressin genannt, das der Körper bei Wassermangel ausschüttet.

Wird der Rezeptor aktiviert, baut die Nierenzelle Wasserkanäle vom Typ Aquaporin-2 in ihre Wand ein. Durch diese Kanäle strömt Wasser aus dem entstehenden Urin zurück in den Körper, der Urin wird konzentriert und die Menge klein.

Blockiert Tolvaptan den Rezeptor, unterbleibt der Einbau der Wasserkanäle. Die Sammelrohrwand bleibt für Wasser undurchlässig, und das Wasser wird ausgeschieden. Der Urin wird stark verdünnt, seine Menge nimmt erheblich zu.

Entscheidend ist, dass ausschließlich Wasser verloren geht. Salze werden nicht mitgeschwemmt, weil kein Transportmechanismus für Elektrolyte gehemmt wird. Fachlich wird dieser Vorgang als Aquarese bezeichnet, im Unterschied zur Diurese der üblichen Entwässerungsmittel. Da im Körper dieselbe Salzmenge in weniger Wasser gelöst bleibt, steigt die Natriumkonzentration im Blut.

Bei den erblichen Zystennieren wirkt derselbe Rezeptor auf anderem Weg. Seine Aktivierung erhöht in den Zystenzellen die Konzentration des Botenstoffs zyklisches Adenosinmonophosphat, was Zellteilung und Flüssigkeitseinstrom in die Zysten antreibt. Die Blockade bremst dieses Wachstum und verlangsamt damit den Verlust an Nierenfunktion.

Der Abbau erfolgt in der Leber nahezu ausschließlich über CYP3A4, woraus ein ausgeprägtes Wechselwirkungsprofil folgt.

Anwendungsgebiete

Zugelassen ist Tolvaptan bei:

• Erwachsenen mit niedrigem Natriumspiegel infolge des Syndroms der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons, in der Darreichung als Samsca
• Erwachsenen mit autosomal-dominanter polyzystischer Nierenerkrankung im Stadium der chronischen Niereninsuffizienz eins bis vier mit Zeichen einer rasch fortschreitenden Erkrankung, in der Darreichung als Jinarc

Beim Syndrom der inadäquaten Hormonsekretion schüttet der Körper zu viel antidiuretisches Hormon aus und hält dadurch Wasser zurück. Die Salzmenge bleibt normal, doch sie verteilt sich auf zu viel Wasser, sodass die Natriumkonzentration sinkt. Ursachen sind unter anderem bestimmte Tumoren, Lungenerkrankungen, Hirnerkrankungen und zahlreiche Arzneimittel.

Die Behandlung beginnt zunächst mit der Suche nach der Ursache und mit einer Beschränkung der Trinkmenge. Tolvaptan kommt in Betracht, wenn diese Maßnahmen nicht ausreichen oder nicht durchführbar sind.

Bei den erblichen Zystennieren ist Tolvaptan das erste Arzneimittel, das den Krankheitsverlauf selbst beeinflusst. Es heilt die Erkrankung nicht und stellt verlorene Nierenfunktion nicht wieder her, verlangsamt jedoch das Zystenwachstum und den Rückgang der Nierenleistung. Damit lässt sich der Zeitpunkt hinauszögern, an dem eine Dialyse oder eine Transplantation nötig wird.

Voraussetzung für diese Anwendung sind Hinweise auf einen rasch fortschreitenden Verlauf. Bei langsamem Verlauf überwiegt der Nutzen die Belastung durch Trinkmenge, Urinmenge und Kontrollen in der Regel nicht.

Dosierung und Einnahme

Niedriger Natriumspiegel, Beginn stets im Krankenhaus:

• Beginn mit 15 mg einmal täglich
• Steigerung frühestens nach 24 Stunden auf 30 mg
• Höchstdosis 60 mg einmal täglich
• engmaschige Kontrolle des Natriumspiegels und des Flüssigkeitshaushalts

Zystennieren, Aufteilung auf zwei ungleiche Gaben:

• Beginn mit 45 mg morgens und 15 mg etwa acht Stunden später
• Steigerung auf 60 mg und 30 mg
• Zieldosis 90 mg und 30 mg, sofern verträglich
• die morgendliche Gabe erfolgt mindestens 30 Minuten vor dem Frühstück

Der Beginn bei niedrigem Natriumspiegel erfolgt zwingend stationär. Der Grund ist die Gefahr eines zu raschen Anstiegs: Steigt das Natrium zu schnell, kann eine schwere Schädigung des Gehirns durch Zerstörung der Markscheiden entstehen, die zu bleibenden Lähmungen führt. Der Anstieg soll in der Regel zehn bis zwölf Millimol pro Liter in 24 Stunden nicht überschreiten.

Während der Einstellung darf die Trinkmenge nicht beschränkt werden. Der Durst ist hier ein Schutzmechanismus, der den Wasserverlust ausgleicht und einen überschießenden Natriumanstieg verhindert. Eine gleichzeitig verordnete Flüssigkeitsbeschränkung wäre gefährlich.

Bei den Zystennieren ist die ungleiche Aufteilung beabsichtigt. Die größere Menge am Morgen verlagert die stärkste Wirkung in den Tag, sodass der nächtliche Harndrang begrenzt bleibt. Die Urinmenge kann dennoch mehrere Liter täglich betragen.

Patienten müssen jederzeit Zugang zu Trinkwasser haben und auf Durst reagieren können. Bei eingeschränktem Durstempfinden oder eingeschränkter Selbstversorgung ist die Anwendung nicht sicher durchführbar.

Verbindliche Leberwertkontrollen bei Anwendung wegen Zystennieren:

• vor Behandlungsbeginn
• monatlich in den ersten 18 Monaten
• danach in Abständen von etwa drei Monaten für die gesamte Behandlungsdauer

Nebenwirkungen

Sehr häufig:

• starker Durst
• große Urinmenge und häufiges Wasserlassen, auch nachts
• Mundtrockenheit
• Müdigkeit
• Kopfschmerz

Häufig:

• Anstieg der Leberwerte
• Schwindel und Schwäche
• Übelkeit, Durchfall und Bauchschmerzen
• Appetitlosigkeit
• Austrocknung
• Anstieg von Harnsäure und Kalium
• Blutdruckabfall beim Aufstehen

Selten, aber schwerwiegend:

• schwere Leberschädigung bis zum Leberversagen
• osmotisches Demyelinisierungssyndrom bei zu raschem Natriumanstieg
• schwere Austrocknung mit Nierenfunktionsverschlechterung
• allergische Reaktionen

Durst und Urinmenge sind keine unerwünschten Begleiterscheinungen, sondern unmittelbare Folgen des Wirkprinzips. Bei den Zystennieren können mehrere Liter Urin täglich anfallen, mit entsprechender Belastung für Alltag, Beruf und Nachtruhe. Ein erheblicher Teil der Behandlungsabbrüche geht darauf zurück.

Die Leberschädigung ist das schwerwiegendste Risiko und der Grund für das verbindliche Kontrollschema bei den Zystennieren. Sie tritt überwiegend in den ersten 18 Monaten auf und bildet sich bei rechtzeitigem Absetzen in der Regel zurück. Warnzeichen sind Müdigkeit, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Oberbauchschmerzen rechts, dunkler Urin, heller Stuhl, Juckreiz und Gelbfärbung von Haut oder Augen.

Das osmotische Demyelinisierungssyndrom ist die gefürchtete Folge eines zu raschen Natriumanstiegs. Es äußert sich verzögert nach Tagen in Schluckstörungen, Sprechstörungen, Verwirrtheit und Lähmungen und kann bleibende Schäden hinterlassen. Der stationäre Behandlungsbeginn mit engmaschiger Kontrolle dient genau der Vermeidung dieser Komplikation.

Eine Austrocknung droht, wenn der Wasserverlust nicht ausgeglichen wird. Besonders gefährdet sind ältere Menschen mit vermindertem Durstempfinden sowie Patienten bei Erbrechen, Durchfall oder Fieber. In solchen Situationen ist ärztlicher Rat einzuholen.

Wechselwirkungen

Kontraindiziert oder zu vermeiden ist die gleichzeitige Anwendung von:

• starken CYP3A4-Hemmern wie Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin und Ritonavir
• Grapefruitsaft

Dosisanpassung und besondere Vorsicht bei:

• mittelstarken CYP3A4-Hemmern wie Erythromycin, Fluconazol, Verapamil und Diltiazem
• weiteren Entwässerungsmitteln, mit Gefahr der Austrocknung
• kaliumsparenden Diuretika und ACE-Hemmern wegen des Kaliumanstiegs
• Kaliumpräparaten
• Digoxin, dessen Spiegel ansteigen kann
• Lithium, dessen Spiegel sich verändern kann

Der Tolvaptanspiegel sinkt durch:

• Rifampicin
• Carbamazepin, Phenytoin und Phenobarbital
• Johanniskraut

Tolvaptan wird nahezu ausschließlich über CYP3A4 abgebaut. Starke Hemmer lassen den Spiegel um ein Mehrfaches ansteigen, wodurch der Natriumanstieg unkontrollierbar wird und die Gefahr einer Austrocknung deutlich zunimmt.

Die Kombination mit anderen Entwässerungsmitteln erfordert Zurückhaltung, weil sich die Wasserverluste addieren und die Nierenfunktion leiden kann. Bei Herzinsuffizienz mit bereits bestehender Diuretikabehandlung ist das besonders zu beachten.

Der Anstieg des Kaliumspiegels wird leicht übersehen. In Kombination mit ACE-Hemmern, Sartanen oder Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten sind Kontrollen erforderlich.

Besondere Hinweise

Tolvaptan darf nicht angewendet werden bei:

• erhöhten Leberwerten oder Zeichen einer Lebererkrankung, die eine Behandlung ausschließen
• Anurie, also fehlender Urinproduktion
• Austrocknung und Volumenmangel
• niedrigem Natriumspiegel mit Volumenmangel
• fehlendem Durstempfinden oder fehlendem Zugang zu Trinkwasser
• Schwangerschaft und Stillzeit
• gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4-Hemmer

Freier Zugang zu Trinkwasser und ein intaktes Durstempfinden sind zwingende Voraussetzungen. Ohne die Möglichkeit, den Wasserverlust auszugleichen, führt die Behandlung zu Austrocknung und einem gefährlichen Natriumanstieg. Bei Pflegebedürftigkeit oder eingeschränkter Kommunikationsfähigkeit ist die Anwendung kritisch zu prüfen.

Der Behandlungsbeginn bei niedrigem Natriumspiegel erfolgt stationär. Eine ambulante Einleitung ohne engmaschige Laborkontrolle ist nicht vertretbar.

Patienten unter Behandlung wegen Zystennieren müssen die Warnzeichen einer Leberschädigung kennen und bei deren Auftreten die Einnahme unterbrechen und umgehend ärztlichen Rat einholen. Die vorgeschriebenen Kontrollen sind einzuhalten; ohne aktuelle Werte soll die Behandlung nicht fortgeführt werden.

Bei Erbrechen, Durchfall, Fieber oder verminderter Trinkmenge ist ärztlicher Rat einzuholen, da rasch eine Austrocknung entstehen kann.

Die große Urinmenge ist im Alltag zu berücksichtigen, etwa bei Reisen, längeren Terminen und bei der Berufsausübung. Eine ehrliche Aufklärung vor Beginn verbessert die Aussicht, die Behandlung durchzuhalten.

Frauen im gebärfähigen Alter benötigen eine sichere Verhütung.

Häufig gestellte Fragen

Quellen

• Fachinformation Samsca 15 mg und 30 mg Tabletten sowie Jinarc 15 mg/45 mg Tabletten, Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.
• EMA: Europäischer Beurteilungsbericht zu Jinarc
• EMA: Europäischer Beurteilungsbericht zu Samsca
• Torres VE, Chapman AB, Devuyst O et al. (2012): Tolvaptan in Patients with Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease. New England Journal of Medicine 367(25):2407-2418.