Valproinsäure: Breitbandantiepileptikum mit strengen Anwendungsauflagen
Valproinsäure, häufig auch als Valproat bezeichnet, ist ein Antiepileptikum mit breitem Wirkspektrum. Es wird bei nahezu allen Anfallsformen eingesetzt, dient darüber hinaus der Phasenprophylaxe bei bipolarer Störung und wird zur Migränevorbeugung verwendet. Im Handel ist es unter Namen wie Ergenyl, Orfiril und Convulex sowie als Generika.
Der Wirkstoff ist pharmakologisch wirksam und zugleich der Wirkstoff mit den strengsten Anwendungsauflagen unter den Antiepileptika. Er ist stark fruchtschädigend und kann bei Anwendung in der Schwangerschaft schwere Fehlbildungen und dauerhafte Entwicklungsstörungen verursachen. Aus diesem Grund gilt in der Europäischen Union seit 2018 ein verbindliches Schwangerschaftsverhütungsprogramm.
Wirkmechanismus
Valproinsäure wirkt über mehrere Mechanismen gleichzeitig, was das breite Wirkspektrum erklärt. Sie erhöht die Konzentration des hemmenden Botenstoffs GABA im Gehirn, unter anderem durch Hemmung des Abbauenzyms GABA-Transaminase und durch Förderung der GABA-Bildung.
Zusätzlich blockiert der Wirkstoff spannungsabhängige Natriumkanäle und beeinflusst Calciumkanäle vom T-Typ im Thalamus. Die Wirkung auf diese Calciumkanäle erklärt die gute Wirksamkeit bei Absencen, einer Anfallsform, bei der viele andere Antiepileptika versagen.
Weiterhin hemmt Valproinsäure Histondeacetylasen und greift damit in die Regulation der Genaktivität ein. Auf diesen Mechanismus wird sowohl ein Teil der stimmungsstabilisierenden Wirkung als auch die fruchtschädigende Wirkung zurückgeführt.
Der Abbau erfolgt in der Leber über Glucuronidierung und Beta-Oxidation. Der Wirkstoff hemmt zugleich mehrere Abbauwege anderer Arzneimittel, weshalb er zu den Enzymhemmern zählt und zahlreiche Wechselwirkungen aufweist.
Die Bindung an Plasmaeiweiß ist hoch und sättigbar. Bei höheren Konzentrationen steigt der freie und damit wirksame Anteil überproportional an, was die Deutung von Blutspiegelwerten erschwert.
Anwendungsgebiete
Zugelassen ist Valproinsäure bei:
- generalisierten Epilepsien einschließlich Absencen, myoklonischer und tonisch-klonischer Anfälle
- fokalen Epilepsien
- manischen Episoden bei bipolarer Störung, wenn Lithium nicht infrage kommt
- Migräneprophylaxe, je nach Präparat außerhalb der Zulassung
Bei generalisierten Epilepsien und insbesondere bei der juvenilen myoklonischen Epilepsie gehört Valproinsäure zu den wirksamsten verfügbaren Substanzen. Diese Wirksamkeit steht in einem schwierigen Verhältnis zu den Anwendungsbeschränkungen bei Frauen im gebärfähigen Alter.
Bei Mädchen, weiblichen Jugendlichen sowie Frauen im gebärfähigen Alter darf der Wirkstoff nur angewendet werden, wenn andere Behandlungen unwirksam sind oder nicht vertragen werden und die Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms eingehalten werden.
In der Schwangerschaft ist die Anwendung bei bipolarer Störung und zur Migränevorbeugung absolut kontraindiziert. Bei Epilepsie ist sie kontraindiziert, sofern nicht keine geeignete Alternative besteht.
Dosierung und Einnahme
Übliche Dosierung bei Erwachsenen mit Epilepsie:
- Beginn mit 5 bis 10 mg pro Kilogramm Körpergewicht täglich
- Steigerung alle 4 bis 7 Tage
- übliche Erhaltungsdosis 20 bis 30 mg pro Kilogramm Körpergewicht täglich
- Verteilung auf zwei bis drei Einzelgaben, bei Retardformen auf ein bis zwei Gaben
Bei manischer Episode:
- Beginn mit etwa 20 mg pro Kilogramm Körpergewicht täglich
- Steigerung nach Wirkung und Verträglichkeit
Die Einnahme erfolgt vorzugsweise zu den Mahlzeiten, um Magen-Darm-Beschwerden zu verringern. Retardformen ermöglichen gleichmäßigere Spiegel und eine seltenere Einnahme.
Eine Bestimmung des Blutspiegels kann zur Orientierung dienen, wobei der übliche Bereich bei 50 bis 100 Milligramm pro Liter liegt. Wegen der sättigbaren Eiweißbindung ist der Gesamtspiegel jedoch nur eingeschränkt aussagekräftig, entscheidend bleibt das klinische Bild.
Das Absetzen erfolgt ausschleichend über mehrere Wochen. Ein abruptes Beenden kann Anfälle auslösen.
Nebenwirkungen
Häufig:
- Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen, besonders zu Behandlungsbeginn
- Gewichtszunahme, teils erheblich
- Zittern der Hände
- Haarausfall, häufig mit veränderter Haarstruktur beim Nachwachsen
- Müdigkeit und Benommenheit
- Blutbildveränderungen, insbesondere Abfall der Blutplättchen
Schwerwiegende Nebenwirkungen:
- schwere Leberschädigung bis zum Leberversagen, besonders in den ersten sechs Behandlungsmonaten
- Bauchspeicheldrüsenentzündung
- Hyperammonämie mit Verwirrtheit, Schläfrigkeit und Verschlechterung der Anfallssituation
- schwere Blutbildungsstörungen
Das Risiko einer schweren Leberschädigung ist bei Kindern unter zwei Jahren, bei Mehrfachtherapie mit anderen Antiepileptika und bei bestimmten Stoffwechselerkrankungen besonders hoch. Bei Erbrechen, Bauchschmerzen, Appetitlosigkeit, auffallender Müdigkeit oder Gelbfärbung von Haut und Augen ist umgehend ärztliche Abklärung erforderlich.
Eine Hyperammonämie kann auch bei normalen Leberwerten auftreten und äußert sich mit Verwirrtheit, Schläfrigkeit, Erbrechen und einer Zunahme der Anfälle. Sie wird häufig verkannt, weil die Beschwerden der Grunderkrankung ähneln.
Der Abfall der Blutplättchen ist dosisabhängig und in der Regel nach Dosisreduktion rückläufig. Vor Operationen ist eine Kontrolle sinnvoll.
Wechselwirkungen
Klinisch besonders bedeutsam:
- Lamotrigin: Valproinsäure hemmt dessen Abbau und verdoppelt etwa den Spiegel, die Lamotrigindosis muss halbiert werden, sonst steigt das Risiko schwerer Hautreaktionen
- Carbapenem-Antibiotika wie Meropenem und Imipenem senken den Valproatspiegel innerhalb weniger Tage drastisch, mit der Gefahr erneuter Anfälle, die Kombination ist zu vermeiden
- Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Primidon beschleunigen den Abbau von Valproinsäure
- Valproinsäure erhöht die Spiegel von Phenobarbital und der aktiven Metaboliten von Carbamazepin
- Acetylsalicylsäure verdrängt Valproinsäure aus der Eiweißbindung und erhöht den freien Anteil
Die Wechselwirkung mit Carbapenemen ist praktisch bedeutsam, weil sie oft in Akutsituationen auftritt, wenn ein Patient mit Epilepsie eine schwere Infektion entwickelt. Der Spiegelabfall lässt sich durch eine Dosiserhöhung nicht zuverlässig ausgleichen.
Alkohol und andere leberschädigende Substanzen erhöhen das Risiko für Leberschäden.
Besondere Hinweise
Valproinsäure ist stark fruchtschädigend. Bei Anwendung in der Schwangerschaft treten bei etwa jedem zehnten Kind schwere Fehlbildungen auf, darunter Neuralrohrdefekte, Herzfehler und Gaumenspalten. Zusätzlich besteht bei bis zu 30 bis 40 Prozent der exponierten Kinder ein Risiko für dauerhafte Entwicklungsstörungen einschließlich verzögerter Sprachentwicklung, verminderter geistiger Leistungsfähigkeit und Autismus-Spektrum-Störungen.
Das Schwangerschaftsverhütungsprogramm sieht unter anderem vor:
- Anwendung bei Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter nur, wenn Alternativen unwirksam sind oder nicht vertragen werden
- zuverlässige Verhütung während der gesamten Behandlung
- jährliche Überprüfung der Behandlung durch eine fachärztlich erfahrene Person
- Aufklärung anhand eines Patientinnenleitfadens und Unterzeichnung eines Risikoaufklärungsformulars
- Schwangerschaftstest vor Behandlungsbeginn
Für die väterliche Anwendung wurde ein möglicher Zusammenhang mit Entwicklungsstörungen bei Kindern beschrieben, deren Väter im Zeitraum vor der Zeugung behandelt wurden. Die Datenlage ist begrenzt, die Behörden empfehlen eine Aufklärung betroffener Patienten.
Kontrollen vor und während der Behandlung:
- Leberwerte vor Beginn sowie engmaschig in den ersten sechs Monaten
- Blutbild einschließlich Blutplättchen
- Gerinnungswerte vor Operationen
- Ammoniak bei unklarer Verwirrtheit oder Zunahme der Anfälle
- Körpergewicht
Bei bekannten Mitochondriopathien, insbesondere bei Mutationen im POLG-Gen, ist Valproinsäure kontraindiziert, da ein hohes Risiko für ein akutes Leberversagen besteht.
Häufig gestellte Fragen
Warum darf Valproinsäure in der Schwangerschaft nicht angewendet werden?
Der Wirkstoff ist stark fruchtschädigend. Etwa jedes zehnte exponierte Kind entwickelt schwere Fehlbildungen wie Neuralrohrdefekte oder Herzfehler. Zusätzlich besteht bei bis zu 30 bis 40 Prozent ein Risiko für dauerhafte Entwicklungsstörungen einschließlich verminderter geistiger Leistungsfähigkeit und Autismus-Spektrum-Störungen.
Was ist das Schwangerschaftsverhütungsprogramm?
Es handelt sich um verbindliche Auflagen der europäischen Arzneimittelbehörden seit 2018. Vorgesehen sind unter anderem eine Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter nur bei fehlenden Alternativen, zuverlässige Verhütung während der gesamten Behandlung, ein Schwangerschaftstest vor Beginn, eine jährliche fachärztliche Überprüfung und eine dokumentierte Risikoaufklärung.
Warum senken bestimmte Antibiotika den Valproatspiegel?
Carbapenem-Antibiotika wie Meropenem und Imipenem lassen den Valproatspiegel innerhalb weniger Tage drastisch abfallen, sodass erneut Anfälle auftreten können. Der Abfall lässt sich durch eine Dosiserhöhung nicht zuverlässig ausgleichen, weshalb die Kombination vermieden werden sollte.
Warum muss die Lamotrigindosis bei Valproinsäure halbiert werden?
Valproinsäure hemmt den Abbau von Lamotrigin in der Leber und verdoppelt etwa dessen Blutspiegel. Ohne Dosisreduktion steigt das Risiko für schwere Hautreaktionen wie das Stevens-Johnson-Syndrom deutlich an.
Welche Warnzeichen sprechen für eine Leberschädigung?
Erbrechen, Bauchschmerzen, Appetitlosigkeit, auffallende Müdigkeit, Gelbfärbung von Haut oder Augen sowie eine plötzliche Zunahme der Anfälle. Diese Zeichen erfordern eine sofortige ärztliche Abklärung, insbesondere in den ersten sechs Behandlungsmonaten.
Quellen
- Fachinformation Ergenyl chrono Retardtabletten, Sanofi-Aventis Deutschland GmbH.
- EMA: Bewertungsverfahren und Anwendungsbeschränkungen zu Valproat
- BfArM: Rote-Hand-Briefe und Schulungsmaterial zu Valproat
- AWMF S1-Leitlinie Erster epileptischer Anfall und Epilepsien im Erwachsenenalter
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