Vincristin: Vinca Alkaloid Mitosehemmer in der Onkologie

Vincristin (Handelsnamen Oncovin, generisch) ist ein Mitosehemmer aus der Klasse der Vinca Alkaloide, die ursprünglich aus dem Madagaskar Immergrün (Catharanthus roseus) isoliert wurden. Der Wirkstoff wurde 1963 erstmals zur Behandlung von Leukämien eingesetzt und gehört seither zu den unverzichtbaren Bausteinen vieler Chemotherapie Protokolle, vor allem in der Pädiatrie und bei hämatologischen Erkrankungen.

Im Vergleich zu seinem Schwesterwirkstoff Vinblastin ist Vincristin deutlich neurotoxischer, dafür weniger myelotoxisch. Diese Eigenschaft macht es besonders wertvoll in Kombinationsprotokollen, die ohnehin starke Knochenmark Suppression verursachen, und gleichzeitig limitiert sie die maximal applizierbare Einzeldosis.

Wirkmechanismus

Vincristin bindet an das Protein Tubulin und verhindert die Polymerisation zu Mikrotubuli. Mikrotubuli sind essentielle Bestandteile des Spindelapparats, der die Chromosomen während der Mitose zu den beiden Tochterzellen führt. Wenn der Spindelapparat nicht korrekt aufgebaut werden kann, bleibt die Zellteilung in der Metaphase stehen und es wird der programmierte Zelltod (Apoptose) eingeleitet.

Schnell teilende Zellen wie Tumorzellen sind besonders empfindlich gegenüber dieser Wirkung. Im Gegensatz zu Paclitaxel, das die Mikrotubuli stabilisiert und dadurch ihren Abbau verhindert, destabilisiert Vincristin die Mikrotubuli. Beide Wege führen zum Stillstand der Mitose, jedoch mit unterschiedlichen Toxizitätsprofilen.

Mikrotubuli sind nicht nur in der Mitose wichtig, sondern auch für den axonalen Transport in Nervenzellen. Daraus erklärt sich die typische Vinca Neurotoxizität: Polyneuropathie ist die dosislimitierende Nebenwirkung von Vincristin.

Anwendungsgebiete

• Akute lymphatische Leukämie (ALL): Vincristin ist Standardbestandteil aller pädiatrischen und Erwachsenen Protokolle
• Hodgkin Lymphom: in Schemata wie BEACOPP oder Stanford V
• Non Hodgkin Lymphome: R CHOP (Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison) als Standard bei aggressiven B Zell Lymphomen
• Multiples Myelom: früher in VAD Schema, heute selten
• Solide Tumoren: Wilms Tumor, Neuroblastom, Rhabdomyosarkom, Ewing Sarkom, kleinzelliges Lungenkarzinom
• Idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP): in seltenen Fällen als immunmodulatorischer Reserveansatz

Dosierung und Anwendung

Standarddosis: 1,4 mg pro m² Körperoberfläche pro Woche, intravenös als Bolus oder Kurzinfusion. Maximale Einzeldosis: 2 mg, unabhängig von der Körperoberfläche, um schwere Neurotoxizität zu vermeiden.

Pädiatrie: meist 1,5 mg pro m², Dosis Cap bei Säuglingen niedriger.

Anwendungsweg: ausschließlich intravenös. Eine intrathekale Anwendung ist absolut kontraindiziert und in der Vergangenheit Ursache tödlicher Verwechslungen gewesen. Die WHO und EMA empfehlen daher die Verabreichung in Mini Bag (50 ml NaCl 0,9 %) statt als Bolus, um eine versehentliche intrathekale Gabe nahezu unmöglich zu machen.

Vesikant: Vincristin ist gewebsnekrotisierend bei Paravasation. Bei Verdacht auf Extravasat sofort Infusion stoppen, Aspiration über die liegende Kanüle, Hyaluronidase als Antidot und Wärmeapplikation.

Nebenwirkungen

Sehr häufig: periphere sensomotorische Polyneuropathie (Parästhesien, Areflexie, Schwäche, Verlust des Vibrationssinns), Obstipation bis paralytischer Ileus (autonome Neuropathie), Alopezie, Übelkeit, Erbrechen, Kieferschmerzen, leichte Knochenmark Suppression.

Häufig: Hyponatriämie durch SIADH, Hypertonie oder Hypotonie, leichte Hepatotoxizität, Schmerzen an der Infusionsstelle, Stomatitis, Durchfall.

Gelegentlich: autonome Dysfunktion (Blasenstörung, orthostatische Reaktionen), Hirnnervenausfälle (Optikusneuritis, Vocalisparese), Krampfanfälle, Knochenmarkdepression schwerer als üblich, allergische Reaktionen.

Selten: Tumorlysesyndrom, ischämischer Herzschaden, irreversible Polyneuropathie, septisch toxisches Schocksyndrom bei Neutropenie, Kardiomyopathie bei Hochdosis Therapie.

Hinweise zur Polyneuropathie:

• Frühe Zeichen sind Verlust der Achillessehnenreflexe und distale Parästhesien
• Bei klinisch relevanter Symptomatik wird die Dosis reduziert oder pausiert
• Eine vollständige Erholung kann Monate bis Jahre dauern und ist nicht in allen Fällen erreichbar
• Schon vor Therapiebeginn bestehende Neuropathien (z. B. bei Diabetes) erhöhen das Risiko

Wechselwirkungen

• Starke CYP3A4 Hemmer (Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Erythromycin, HIV Proteaseinhibitoren): drastische Spiegelerhöhung mit lebensbedrohlicher Neurotoxizität, Kombination möglichst meiden
• Starke CYP3A4 Induktoren (Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Johanniskraut): Wirkungsverlust
• P Glykoprotein Hemmer (Verapamil, Cyclosporin, Tacrolimus): erhöhte Spiegel, Vorsicht
• Andere neurotoxische Substanzen (Cisplatin, Paclitaxel, Bortezomib): additive Polyneuropathie
• Lebendimpfstoffe: kontraindiziert während und mehrere Monate nach Therapie
• Asparaginase: erhöhte Vincristin Toxizität, daher zeitlicher Abstand in Protokollen

Besondere Hinweise

Schwangerschaft: kontraindiziert, ausgeprägt teratogen. Sichere Verhütung während und mindestens 6 Monate nach Therapie für beide Geschlechter.

Stillzeit: kontraindiziert.

Fertilität: Vincristin kann Fertilität beeinträchtigen, eine Beratung zur Fertilitätsprotektion (Kryokonservierung von Spermien oder Eizellen) ist vor Therapiebeginn sinnvoll.

Bei eingeschränkter Leberfunktion: Dosisreduktion notwendig, da hepatischer Abbau und biliäre Elimination dominieren.

Vorbeugung der Obstipation: ballaststoffreiche Ernährung, ausreichende Flüssigkeitszufuhr, prophylaktische Laxantiengabe (z. B. Macrogol, Laktulose) ab Therapiestart, da paralytischer Ileus eine ernste Komplikation ist.

Sicherheitskultur: aufgrund der absoluten Kontraindikation zur intrathekalen Gabe wird in vielen Kliniken ein Vier Augen Prinzip beim Mischen und Verabreichen umgesetzt; die Etikettierung enthält ausdrückliche Warnhinweise.

Verwandte Wirkstoffe

• Vinblastin, Schwesterwirkstoff mit anderem Toxizitätsprofil
• Paclitaxel, Mikrotubuli stabilisierender Mitosehemmer
• Methotrexat, antimetabolitischer Standard in vielen Protokollen
• Etoposid, Topoisomerase 2 Hemmer

Häufig gestellte Fragen

Quellen

• EMA Europäische Arzneimittelagentur
• BfArM Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
• AWMF Onkologie Leitlinien
• Gelbe Liste Vincristin Wirkstoffprofil