Acetylcholin: Neurotransmitter und Bedeutung

Acetylcholin ist einer der wichtigsten körpereigenen Neurotransmitter. Es wird im Cytoplasma cholinerger Neurone aus Cholin und Acetyl Coenzym A durch das Enzym Cholin Acetyltransferase synthetisiert und in synaptischen Vesikeln gespeichert. Acetylcholin überträgt Signale an der motorischen Endplatte zwischen Nerv und Skelettmuskel, im autonomen Nervensystem zwischen prä und postganglionären Fasern sowie an parasympathischen Erfolgsorganen. Im zentralen Nervensystem ist es an Aufmerksamkeit, Lernen, Gedächtnis und am Schlaf Wach Rhythmus beteiligt.

Als Arzneistoff ist Acetylcholin (Handelsname Miochol E) intraokular in der Ophthalmologie zugelassen, um nach Eingriffen wie der Kataraktoperation eine schnelle Pupillenverengung zu erzeugen. Therapeutisch wichtiger ist Acetylcholin jedoch indirekt: Viele Medikamente greifen in den cholinergen Stoffwechsel ein, indem sie den Abbau hemmen (Acetylcholinesterase Hemmer wie Donepezil, Rivastigmin, Pyridostigmin, Neostigmin, Physostigmin), Rezeptoren stimulieren (Muskarinika, Nikotinika) oder Rezeptoren blockieren (Anticholinergika wie Atropin, Scopolamin, Tiotropium, Trospium).

Wirkmechanismus

Acetylcholin bindet an zwei Hauptrezeptorgruppen. Die nikotinischen Rezeptoren (nAChR) sind ligandengesteuerte Ionenkanäle, die nach Bindung Natrium einströmen lassen und damit die postsynaptische Membran depolarisieren. Sie sitzen an der motorischen Endplatte (Muskel Typ) sowie an autonomen Ganglien und im Gehirn (neuronaler Typ). Aktivierung führt zu Muskelkontraktion oder synaptischer Übertragung in autonomen Schaltstationen.

Die muskarinischen Rezeptoren (M1 bis M5) sind G Protein gekoppelt. Sie steuern eine Vielzahl parasympathischer Reaktionen: M1 vor allem im zentralen Nervensystem und an Magenparietalzellen, M2 am Herzen mit Frequenzsenkung, M3 an glatter Muskulatur, Drüsen und Endothel mit Bronchokonstriktion, vermehrter Sekretion und Vasodilatation, M4 und M5 vorwiegend im Gehirn. Die Vielfalt der Rezeptoren erklärt das breite Spektrum cholinerg wirksamer Medikamente.

Acetylcholin selbst hat eine sehr kurze Halbwertszeit. Es wird im synaptischen Spalt durch die Acetylcholinesterase rasch in Cholin und Acetat zerlegt. Cholin wird über einen Transporter wieder in das Neuron aufgenommen und steht für die Neusynthese zur Verfügung. Diese rasche Inaktivierung schützt vor übermäßiger Stimulation und ist Angriffspunkt vieler Medikamente.

Anwendungsgebiete

• Intraokulare Anwendung (Miochol E) zur Pupillenverengung in der Augenchirurgie, etwa nach Kataraktoperation oder bei iridektomischen Eingriffen
• Wissenschaftliche Diagnostik in der Forschung zu Synapsen und Neurotransmission

Direkte therapeutische Anwendungen außerhalb dieser Bereiche sind selten. Die klinische Bedeutung von Acetylcholin entfaltet sich vielmehr indirekt durch Medikamente, die das cholinerge System beeinflussen:

• Acetylcholinesterase Hemmer bei Demenz vom Alzheimer Typ (Donepezil, Rivastigmin, Galantamin), bei Myasthenia gravis (Pyridostigmin, Neostigmin) und im Notfall (Physostigmin als Antidot bei anticholinergem Syndrom)
• Muskarinrezeptor Antagonisten bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (Tiotropium, Glycopyrronium, Aclidinium), bei überaktiver Blase (Trospium, Solifenacin, Oxybutynin), bei Reisekrankheit (Scopolamin), in der Anästhesie (Atropin)
• Nikotinrezeptor Antagonisten als Muskelrelaxanzien in der Anästhesie (Rocuronium, Vecuronium, Cisatracurium, Succinylcholin)

Dosierung und Anwendung

Miochol E intraokular: 0,5 bis 2 ml einer 1 prozentigen Lösung, frisch zubereitet, langsam intraokular instilliert. Die Anwendung erfolgt durch ophthalmochirurgisches Personal in einem operativen Setting. Acetylcholin ist nicht stabil in Lösung und muss unmittelbar vor Anwendung hergestellt werden.

Systemische Anwendung: nicht indiziert. Acetylcholin würde intravenös sofort abgebaut und hätte zudem ein extrem breites unerwünschtes Wirkprofil mit Bradykardie, Bronchospasmus, Speichelfluss, Schwitzen und Hypotonie.

In der Praxis ist die Dosierung indirekter cholinerger Wirkstoffe wichtiger. Beispiele: Donepezil bei Demenz 5 bis 10 mg täglich, Pyridostigmin bei Myasthenia gravis individuell titriert (oft 30 bis 60 mg vier mal täglich), Tiotropium 2,5 oder 5 µg inhalativ einmal täglich.

Nebenwirkungen

Direkte Anwendung am Auge: kurzzeitiger Anstieg der Tränenproduktion, vorübergehender Akkommodationsspasmus, leichte Hornhautreizung. Systemische Wirkungen wegen geringer Resorption ungewöhnlich.

Bei systemischer cholinerger Aktivierung (etwa durch Überdosierung von Acetylcholinesterase Hemmern oder bei Vergiftung mit Organophosphaten) entsteht ein cholinerges Syndrom mit Speichelfluss, Tränenfluss, Schwitzen, Bauchkrämpfen, Diarrhoe, Erbrechen, Bradykardie, Bronchospasmus, Pupillenverengung und Muskelfaszikulationen. Therapie mit Atropin als Muskarin Antagonist und Pralidoxim bei Organophosphatvergiftung.

Wechselwirkungen

• Acetylcholinesterase Hemmer erhöhen die Konzentration von Acetylcholin am Rezeptor und können bei Kombination mit cholinergen Wirkstoffen oder bei Patienten mit Asthma, Bradykardie, Magenulkus und Engwinkelglaukom problematisch werden.
• Anticholinerge Medikamente (Trizyklika, einige Antipsychotika, Antihistaminika der ersten Generation, Spasmolytika) heben die cholinerge Wirkung auf, was bei Demenztherapie kontraproduktiv ist und das Risiko für Delir und Stürze erhöht.
• Beta Blocker verstärken die kardiale cholinerge Wirkung mit zusätzlicher Bradykardie.
• Suxamethonium (Succinylcholin) wirkt am nikotinischen Rezeptor agonistisch, sein Abbau erfolgt durch Pseudocholinesterase und kann bei Hemmung dieses Enzyms verlängert sein.

Besondere Hinweise

Schwangerschaft und Stillzeit: intraokulare Anwendung mit minimaler systemischer Belastung in der Regel unproblematisch, individuelle Beurteilung durch den behandelnden Arzt.

Vorerkrankungen: bei manifestem Asthma, schwerer Bradykardie, Engwinkelglaukom in der Behandlung mit anderen Wirkstoffen oder Magengeschwür Vorsicht bei systemischer cholinerger Aktivierung. Die intraokulare Acetylcholingabe ist davon weitgehend unabhängig.

Cholinerges Syndrom: Eine systemische Cholinergverstärkung kann lebensbedrohlich sein. Notfallmedizinisch ist Atropin Antidot bei muskarinerger Krise. Bei Organophosphatvergiftung zusätzlich Pralidoxim und Diazepam bei Krämpfen.

Diagnostische Bedeutung: der Tensilon Test mit Edrophonium war früher Standarddiagnose bei Myasthenia gravis. Heute werden Antikörperdiagnostik und Elektrophysiologie bevorzugt.

Lifestyle und Lernen: die zentrale cholinerge Aktivität wird durch Schlafmangel und chronischen Stress reduziert, was sich in geringerer Konzentrationsfähigkeit zeigt. Anticholinerge Medikamente bei älteren Menschen sind kritisch zu prüfen, weil sie kognitive Defizite verstärken können.

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Häufig gestellte Fragen

Quellen

• Gelbe Liste, Wirkstoff und Rezeptor Datenbank
• BfArM, Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
• AWMF, Leitlinien zu Demenz und Myasthenia gravis
• EMA, Europäische Arzneimittelagentur