乙酰胆碱: 神经递质及其意义
乙酰胆碱是最重要的内源性神经递质之一。它在胆碱能神经元的细胞质中由胆碱和乙酰辅酶A在胆碱乙酰转移酶催化下合成，并储存在突触小泡中。乙酰胆碱在神经与骨骼肌的运动终板处、自主神经系统前后神经节纤维间以及副交感神经效应器中传导信号。在中枢神经系统中，它参与注意力、学习、记忆和睡眠觉醒节律的调节。
作为药物，乙酰胆碱(商品名Miochol E)在眼科手术中获得眼内给药批准，用于白内障手术等手术后迅速缩小瞳孔。但乙酰胆碱在治疗中更为重要的是其间接作用: 许多药物通过以下机制作用于胆碱能代谢，抑制其降解(乙酰胆碱酯酶抑制剂如多奈哌齐、利瓦斯的明、吡斯的明、新斯的明、生理性的明)、刺激受体(毒蕈碱受体激动剂、烟碱受体激动剂)或阻断受体(抗胆碱药物如阿托品、东莨菪碱、噻托溴铵、托特罗定)。
作用机制
乙酰胆碱与两大受体群结合。烟碱受体(nAChR)是配体门控离子通道，结合后允许钠离子内流，使突触后膜去极化。它们位于运动终板(肌肉型)、自主神经节和脑内(神经型)。激活导致肌肉收缩或自主神经开关站处的突触传递。
毒蕈碱受体(M1至M5)是G蛋白偶联受体。它们调节多种副交感神经反应: M1主要在中枢神经系统和胃壁细胞，M2在心脏导致心率降低，M3在平滑肌、腺体和内皮导致支气管收缩、分泌增加和血管扩张，M4和M5主要在脑内。受体的多样性解释了胆碱能药物作用谱的广泛性。
乙酰胆碱本身半衰期极短。它在突触间隙中被乙酰胆碱酯酶迅速分解成胆碱和乙酸。胆碱通过转运体重新进入神经元，可用于新的合成。这种快速灭活防止过度刺激，是许多药物的作用靶点。
应用领域
- 眼内应用(Miochol E)用于眼科手术中的瞳孔缩小，例如白内障手术后或虹膜切除手术
- 科学诊断在突触和神经递质研究中的应用
这些领域之外的直接治疗应用很少。乙酰胆碱的临床意义主要通过影响胆碱能系统的药物间接发挥:
- 乙酰胆碱酯酶抑制剂用于阿尔茨海默病痴呆(多奈哌齐、利瓦斯的明、加兰他敏)、重症肌无力(吡斯的明、新斯的明)和紧急情况(生理性的明作为抗胆碱综合征的解毒剂)
- 毒蕈碱受体拮抗剂用于慢性阻塞性肺病(噻托溴铵、糖皮质激素溴化物、醋酸亚丁基)(用于尿频膀胱(托特罗定、索利那新、氧丁宁)、晕动病(东莨菪碱)、麻醉(阿托品)
- 烟碱受体拮抗剂作为麻醉中的肌肉松弛剂(罗库溴铵、维库溴铵、顺式阿曲库铵、琥珀胆碱)
用量和应用
Miochol E眼内给药: 0.5至2毫升1%溶液，新鲜配制，缓慢眼内滴入。应用由眼科手术人员在手术环境中进行。乙酰胆碱在溶液中不稳定，必须在使用前立即配制。
全身应用: 不指示。乙酰胆碱静脉注射会立即被降解，并且具有极其广泛的不良反应谱，包括心动过缓、支气管痉挛、流涎、出汗和低血压。
在实践中，间接胆碱能药物的用量更为重要。例: 痴呆症多奈哌齐每日5至10毫克，重症肌无力吡斯的明个体滴定(通常每日四次30至60毫克)，噻托溴铵每日吸入一次2.5或5微克。
不良反应
直接眼部应用: 短期泪液分泌增加、暂时的调节痉挛、轻微的角膜刺激。由于吸收少，全身反应不常见。
全身胆碱能激活时(例如乙酰胆碱酯酶抑制剂过量或有机磷中毒)出现胆碱能综合征，伴流涎、泪流、出汗、腹部绞痛、腹泻、呕吐、心动过缓、支气管痉挛、瞳孔缩小和肌肉束颤。用阿托品作毒蕈碱拮抗剂和异恶唑磷酸盐治疗有机磷中毒。
相互作用
- 乙酰胆碱酯酶抑制剂增加受体处乙酰胆碱的浓度，与胆碱能药物联合使用或在哮喘、心动过缓、胃溃疡和窄角青光眼患者中可能存在问题。
- 抗胆碱药物(三环类、某些抗精神病药、第一代抗组胺药、解痉药)消除胆碱能作用，这在痴呆治疗中适得其反，增加谵妄和跌倒风险。
- Beta受体阻滞剂增强心脏胆碱能作用，伴有额外的心动过缓。
- 琥珀胆碱(琥珀酰胆碱)在烟碱受体处起激动剂作用，其降解由假胆碱酯酶进行，该酶的抑制可延长作用。
特殊注意事项
妊娠和哺乳: 眼内给药系统负荷最小，通常无问题，应由医生个别评估。
既往病史: 在明显哮喘、严重心动过缓、治疗中窄角青光眼或胃溃疡患者中，全身胆碱能激活时应谨慎。眼内乙酰胆碱给药在很大程度上不受影响。
胆碱能综合征: 全身胆碱能增强可能危及生命。急救医学中阿托品是毒蕈碱危象的解毒剂。有机磷中毒另需异恶唑磷酸盐和地西泮抗惊厥。
诊断意义: 腾喜龙试验(核酸苷酸)曾是重症肌无力的标准诊断。今天优选抗体诊断和电生理检查。
生活方式和学习: 中枢胆碱能活动因睡眠不足和慢性压力而降低，导致注意力集中能力下降。在老年人中应严格审查抗胆碱药物，因为它们可能加重认知缺陷。
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常见问题
为什么没有乙酰胆碱片剂？
乙酰胆碱在血液和组织中立即被胆碱酯酶分解。口服或全身给药无效，同时伴有严重的不良反应。相反，使用阻断其降解的药物或选择性作用于乙酰胆碱受体的物质。
什么是抗胆碱综合征？
如果胆碱能张力通过抗胆碱药或颠茄等物质中毒而大大降低，会出现口干、瞳孔散大、皮肤红热干燥、心动过速、尿潴留、混乱和幻觉。解毒剂是生理性的明，它抑制乙酰胆碱酯酶并恢复胆碱能张力。
乙酰胆碱在阿尔茨海默病痴呆中的作用是什么？
在阿尔茨海默病痴呆中，基底核梅纳特核的胆碱能神经元受累，这些神经元支持认知功能。多奈哌齐或利瓦斯的明等乙酰胆碱酯酶抑制剂提高突触间隙中的乙酰胆碱水平，可以暂时改善认知症状。它们不是阿尔茨海默病的病因治疗。
为什么抗胆碱药物在老年人中存在风险？
在高龄时，中枢胆碱能储备较少。抗胆碱药物可导致混乱、跌倒、便秘、尿潴留和认知恶化。Priscus和Beers列表等清单警告风险物质，例如苯海拉明或老年医学中的三环类。
参考资料
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