Acétylcholine : neurotransmetteur et signification
L'acétylcholine est l'un des neurotransmetteurs endogènes les plus importants. Elle est synthétisée dans le cytoplasme des neurones cholinergiques à partir de choline et d'acétyl coenzyme A par l'enzyme choline acétyltransférase et stockée dans les vésicules synaptiques. L'acétylcholine transmet les signaux à la jonction neuromusculaire entre le nerf et le muscle squelettique, dans le système nerveux autonome entre les fibres pré et postganglionnaires, ainsi qu'au niveau des organes effecteurs parasympathiques. Dans le système nerveux central, elle participe à l'attention, l'apprentissage, la mémoire et au rythme veille sommeil.
En tant que principe actif, l'acétylcholine (nom commercial Miochol E) est autorisée en usage intracornéen en ophtalmologie pour produire une contraction pupillaire rapide après des interventions telles que la cataracte. Sur le plan thérapeutique, l'acétylcholine est cependant plus importante indirectement : de nombreux médicaments interviennent dans le métabolisme cholinergique en inhibant la dégradation (inhibiteurs de l'acétylcholinestérase tels que le donépézil, la rivastigmine, la pyridostigmine, la néostigmine, la physostigmine), en stimulant les récepteurs (agonistes muscariniques, agonistes nicotiniques) ou en bloquant les récepteurs (anticholinergiques tels que l'atropine, la scopolamine, le tiotropium, le trospium).
Mécanisme d'action
L'acétylcholine se lie à deux principaux groupes de récepteurs. Les récepteurs nicotiniques (nAChR) sont des canaux ioniques contrôlés par le ligand qui, après liaison, laissent entrer du sodium et dépolarisent ainsi la membrane postsynaptique. Ils sont situés à la jonction neuromusculaire (type musculaire) ainsi qu'aux ganglions autonomes et dans le cerveau (type neuronal). L'activation entraîne une contraction musculaire ou une transmission synaptique aux relais autonomes.
Les récepteurs muscariniques (M1 à M5) sont couplés aux protéines G. Ils contrôlent une variété de réactions parasympathiques : M1 principalement dans le système nerveux central et aux cellules pariétales de l'estomac, M2 au cœur avec diminution de la fréquence, M3 aux muscles lisses, aux glandes et à l'endothélium avec bronchoconstriction, augmentation de la sécrétion et vasodilatation, M4 et M5 principalement dans le cerveau. La diversité des récepteurs explique le large spectre des médicaments à effet cholinergique.
L'acétylcholine elle-même a une demi-vie très courte. Elle est rapidement dégradée dans la fente synaptique par l'acétylcholinestérase en choline et acétate. La choline est réabsorbée dans le neurone par un transporteur et reste disponible pour la resynthèse. Cette inactivation rapide protège contre une stimulation excessive et est le point d'attaque de nombreux médicaments.
Domaines d'application
- Application intracornéenne (Miochol E) pour la constriction pupillaire en chirurgie oculaire, par exemple après une cataracte ou en cas d'intervention d'iridectomie
- Diagnostique scientifique dans la recherche sur les synapses et la neurotransmission
Les applications thérapeutiques directes en dehors de ces domaines sont rares. L'importance clinique de l'acétylcholine se manifeste plutôt indirectement par des médicaments qui influencent le système cholinergique :
- Inhibiteurs de l'acétylcholinestérase dans la démence de type Alzheimer (donépézil, rivastigmine, galantamine), dans la myasthénie grave (pyridostigmine, néostigmine) et en urgence (physostigmine comme antidote du syndrome anticholinergique)
- Antagonistes des récepteurs muscariniques dans la maladie pulmonaire obstructive chronique (tiotropium, glycopyrronium, aclidinium), dans la vessie hyperactive (trospium, solifénacine, oxybutynine), dans le mal des transports (scopolamine), en anesthésie (atropine)
- Antagonistes des récepteurs nicotiniques comme myorelaxants en anesthésie (rocuronium, vécuronium, cisatracurium, succinylcholine)
Posologie et mode d'emploi
Miochol E intracornéen : 0,5 à 2 ml d'une solution à 1 pour cent, fraîchement préparée, instillée lentement en intracornéen. L'administration est effectuée par un personnel opérationnel en ophtalmochirurgie en milieu opératoire. L'acétylcholine n'est pas stable en solution et doit être préparée immédiatement avant utilisation.
Application systémique : non indiquée. L'acétylcholine serait immédiatement dégradée par voie intraveineuse et aurait également un profil d'effets indésirables extrêmement large avec bradycardie, bronchospasme, salivation, transpiration et hypotension.
En pratique, la posologie des principes actifs cholinergiques indirects est plus importante. Exemples : donépézil pour la démence 5 à 10 mg par jour, pyridostigmine pour la myasthénie grave titrée individuellement (souvent 30 à 60 mg quatre fois par jour), tiotropium 2,5 ou 5 µg par inhalation une fois par jour.
Effets indésirables
Application directe sur l'œil : augmentation transitoire de la production de larmes, spasme d'accommodation transitoire, légère irritation cornéenne. Les effets systémiques sont inhabituels en raison de l'absorption faible.
En cas d'activation cholinergique systémique (par exemple lors d'un surdosage d'inhibiteurs de l'acétylcholinestérase ou d'une intoxication aux organophosphates), un syndrome cholinergique apparaît avec salivation, larmoiement, transpiration, crampes abdominales, diarrhée, vomissements, bradycardie, bronchospasme, constriction pupillaire et fasciculations musculaires. Le traitement utilise l'atropine comme antagoniste muscarinique et la pralidoxime en cas d'intoxication aux organophosphates.
Interactions
- Les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase augmentent la concentration d'acétylcholine au récepteur et peuvent devenir problématiques en cas de combinaison avec des principes actifs cholinergiques ou chez les patients souffrant d'asthme, de bradycardie, d'ulcère gastrique et de glaucome à angle fermé.
- Les médicaments anticholinergiques (tricycliques, certains antipsychotiques, antihistaminiques de première génération, spasmolytiques) annulent l'effet cholinergique, ce qui est contreproductif dans le traitement de la démence et augmente le risque de delirium et de chutes.
- Les bêta-bloquants renforcent l'effet cardiaque cholinergique avec une bradycardie supplémentaire.
- La suxaméthonium (succinylcholine) agit comme un agoniste au récepteur nicotinique, sa dégradation s'effectue par la pseudocholinestérase et peut être prolongée en cas d'inhibition de cette enzyme.
Remarques particulières
Grossesse et allaitement : l'application intracornéenne avec charge systémique minimale est généralement sans problème, évaluation individuelle par le médecin traitant.
Antécédents médicaux : en cas d'asthme manifeste, de bradycardie sévère, de glaucome à angle fermé traité par d'autres principes actifs ou d'ulcère gastrique, prudence lors d'une activation cholinergique systémique. L'administration intracornéenne d'acétylcholine en est largement indépendante.
Syndrome cholinergique : une amplification systémique de la cholinergicité peut être mortelle. En cas d'urgence, l'atropine est l'antidote en cas de crise muscarinique. En cas d'intoxication aux organophosphates, également pralidoxime et diazépam en cas de convulsions.
Signification diagnostique : le test Tensilon avec l'édrophonium était autrefois le diagnostic standard de la myasthénie grave. Aujourd'hui, le diagnostic par anticorps et l'électrophysiologie sont préférés.
Mode de vie et apprentissage : l'activité cholinergique centrale est réduite par le manque de sommeil et le stress chronique, ce qui se manifeste par une capacité de concentration réduite. Les médicaments anticholinergiques chez les personnes âgées doivent être examinés de manière critique car ils peuvent aggraver les déficits cognitifs.
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- Scopolamine, anticholinergique contre le mal des transports
- Trospium, anticholinergique à action périphérique dans la vessie hyperactive
Questions fréquemment posées
Pourquoi l'acétylcholine n'existe-t-elle pas sous forme de comprimé ?
L'acétylcholine est immédiatement dégradée dans le sang et les tissus par les cholinestérases. Une administration orale ou systémique serait inefficace et en même temps associée à des effets indésirables massifs. À la place, des médicaments qui inhibent la dégradation ou des substances qui agissent sélectivement sur les récepteurs de l'acétylcholine sont utilisés.
Qu'est-ce qu'un syndrome anticholinergique ?
Si le tonus cholinergique est fortement réduit par les anticholinergiques ou les intoxications par des substances telles que l'Atropa belladonna, il en résulte une sécheresse buccale, des pupilles dilatées, une peau rouge et sèche, une tachycardie, une rétention urinaire, une confusion mentale et des hallucinations. L'antidote est la physostigmine, qui inhibe l'acétylcholinestérase et rétablit le tonus cholinergique.
Quel est le rôle de l'acétylcholine dans la démence d'Alzheimer ?
Dans la démence d'Alzheimer, les neurones cholinergiques du noyau basal de Meynert sont affectés, qui soutiennent les fonctions cognitives. Les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase tels que le donépézil ou la rivastigmine augmentent le niveau d'acétylcholine dans la fente synaptique et peuvent améliorer temporairement les symptômes cognitifs. Ils ne sont pas un traitement causal de la démence d'Alzheimer.
Pourquoi les anticholinergiques sont-ils critiques chez les personnes âgées ?
À un âge avancé, la réserve cholinergique centrale est plus faible. Les anticholinergiques peuvent alors causer une confusion mentale, des chutes, une constipation, une rétention urinaire et une dégradation cognitive. Les listes telles que la liste Priscus ou la liste Beers avertissent contre les substances problématiques, par exemple le diphénhydramine ou les tricycliques en gériatrie.
Sources
- Gelbe Liste, base de données des principes actifs et récepteurs
- BfArM, Institut fédéral allemand des médicaments et des dispositifs médicaux
- AWMF, directives sur la démence et la myasthénie grave
- EMA, Agence européenne des médicaments
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