Pyridostigmin: Wirkung bei Myasthenia gravis

Pyridostigmin (Handelsname Mestinon sowie Generika) ist ein peripher wirkender Acetylcholinesterasehemmer und das Standardmedikament zur symptomatischen Therapie der Myasthenia gravis. In Deutschland wird Pyridostigmin oral als Tablette oder Retardtablette und in Notfallsituationen intravenös oder intramuskulär verabreicht. Anders als zentral wirksame Cholinesterasehemmer wie Donepezil oder Rivastigmin überquert Pyridostigmin die Blut Hirn Schranke kaum, was zentrale Nebenwirkungen reduziert.

Im klinischen Alltag bessert Pyridostigmin die Muskelschwäche durch eine Verlängerung der Acetylcholin Wirkdauer an der motorischen Endplatte. Der therapeutische Effekt ist symptomatisch und ergänzt die ursächlichen Therapien wie Glukokortikoide, Azathioprin, andere Immunsuppressiva oder gegebenenfalls eine Thymektomie. Eine sorgfältige Dosistitration ist wichtig, weil Über und Unterdosierung jeweils unterschiedliche Symptome zeigen, die nur durch Erfahrung sicher zu unterscheiden sind.

Wirkmechanismus

Pyridostigmin hemmt reversibel das Enzym Acetylcholinesterase, das im synaptischen Spalt Acetylcholin abbaut. Durch die Hemmung steigt die Konzentration von Acetylcholin an cholinergen Synapsen, vor allem an der motorischen Endplatte der Skelettmuskulatur. Bei Myasthenia gravis ist die Anzahl funktioneller Acetylcholinrezeptoren durch Autoantikörper reduziert. Mehr verfügbares Acetylcholin verbessert die neuromuskuläre Übertragung und damit die Muskelkraft.

Pyridostigmin trägt eine quartäre Ammoniumgruppe und ist daher polar und schlecht ZNS gängig. Zentrale Nebenwirkungen wie Schwindel, Verwirrtheit oder cholinerge Halluzinationen sind seltener als bei tertiären Substanzen wie Physostigmin. Periphere cholinerge Effekte an Drüsen und glatter Muskulatur sind dafür ausgeprägt: vermehrter Speichelfluss, Schwitzen, Tränenfluss, Bauchkrämpfe, vermehrte Magen Darm Aktivität, Bronchospasmus.

Die Wirkung tritt nach oraler Gabe innerhalb von 30 bis 60 Minuten ein, das Maximum liegt nach ein bis zwei Stunden. Die Wirkdauer beträgt 3 bis 6 Stunden, in Retardform länger. Die Halbwertszeit liegt bei rund 90 Minuten. Pyridostigmin wird teils renal in unveränderter Form ausgeschieden, teils im Plasma durch unspezifische Esterasen abgebaut. Bei Niereninsuffizienz akkumuliert die Substanz, sodass Dosisanpassungen erforderlich sind.

Anwendungsgebiete

• Myasthenia gravis, sowohl bei generalisierter als auch okulärer Form, als symptomatische Standardtherapie
• Lambert Eaton Syndrom in begrenzten Fällen, häufig in Kombination mit Amifampridin
• Antagonisierung nicht depolarisierender Muskelrelaxanzien in der Anästhesie, häufiger jedoch Neostigmin
• Postoperative Magen Darm Atonie in spezialisierten Settings
• Postoperative Harnverhaltung als Alternativtherapie bei refraktären Fällen
• Off Label bei orthostatischer Hypotonie, dort moderate Wirkung beschrieben

Pyridostigmin ist nicht erste Wahl bei akuten myasthenischen Krisen, dort sind intensivmedizinische Begleitung, intravenöse Immunglobuline oder Plasmapherese und gegebenenfalls Beatmung im Vordergrund. Auch bei cholinerger Krise ist Pyridostigmin natürlich kontraindiziert.

Dosierung und Einnahme

Erwachsene oral: initial 30 bis 60 mg drei bis vier mal täglich, individuelle Steigerung nach Wirkung. Erhaltungsdosis meist 60 bis 240 mg verteilt auf drei bis sechs Einzeldosen pro Tag. Maximaldosis individuell, oft bis 1000 mg pro Tag.

Retardform: 180 mg ein bis zwei mal täglich, vor allem zur Überbrückung von Schlafphasen oder bei nächtlichen Symptomen.

Pädiatrisch: 0,5 bis 1 mg pro kg Körpergewicht oral mehrmals täglich, individuelle Anpassung in spezialisierter pädiatrischer Neurologie.

Intravenös oder intramuskulär: 0,5 bis 5 mg, in Notfallsituationen, zum Beispiel Myasthenia bedingte Schluckstörung. Achtung wegen rascher cholinerger Wirkung und Risiko der Bradykardie.

Einnahme: möglichst vor körperlicher Aktivität oder vor Mahlzeiten, um Schluckmuskulatur zu stärken. Bei Magenempfindlichkeit zur Mahlzeit. Tablette mit Wasser einnehmen, Retardtablette nicht teilen.

Niereninsuffizienz: bei eGFR unter 60 ml pro Minute Dosisreduktion individuell, weil Akkumulation droht. Leberinsuffizienz: in der Regel keine Anpassung erforderlich.

Nebenwirkungen

Sehr häufig: Bauchkrämpfe, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, vermehrter Speichelfluss, Schwitzen, vermehrte Bronchialsekretion.

Häufig: Tränenfluss, Pupillenverengung, Akkommodationsstörung, Bradykardie, Hypotonie, Muskelfaszikulationen, Tremor, Müdigkeit.

Gelegentlich bis selten: Bronchospasmus, AV Block, allergische Hautreaktionen, Krampfanfälle bei Überdosierung, cholinerge Krise mit ausgeprägter Muskelschwäche, Atemdepression, Bradykardie, Hypotonie.

Cholinerge Krise: bei Überdosierung kann durch Übermaß an Acetylcholin eine paradoxe Muskelschwäche eintreten, die der myasthenischen Krise klinisch ähnelt. Differenzialdiagnostisch helfen typische cholinerge Begleitsymptome wie Bauchkrämpfe, Speichelfluss, vermehrte Sekrete und enge Pupillen. Eine cholinerge Krise ist intensivmedizinisch zu behandeln, gegebenenfalls mit Atropin als Antidot.

Bei Asthma: Bronchospasmus möglich, daher Vorsicht. Ein adäquates Asthmamanagement ist Voraussetzung.

Wechselwirkungen

• Anticholinergika (Trizyklika, klassische Antihistaminika, Anticholinergika gegen überaktive Blase, Atropin, Scopolamin): pharmakologischer Antagonismus, gegenseitige Wirkungsabschwächung. Eine geringe Dosis Atropin oder Glycopyrrolat kann gezielt eingesetzt werden, um cholinerge Nebenwirkungen wie Bauchkrämpfe oder Speichelfluss zu reduzieren.
• Aminoglykoside, Tetrazykline, Polymyxine, Lithium, Magnesium intravenös: reduzierte neuromuskuläre Übertragung, verstärken Muskelschwäche bei Myasthenie, Vorsicht und Anpassung der Pyridostigmin Dosis erforderlich.
• Beta Blocker und Calcium Antagonisten: zusätzliche Bradykardie und kardiale Reizleitungsverzögerung.
• Andere Cholinesterasehemmer wie Donepezil, Rivastigmin: additive Wirkungen, in der Praxis seltene Kombination.
• Muskelrelaxanzien: Pyridostigmin antagonisiert nicht depolarisierende Relaxanzien, depolarisierende Mittel wie Succinylcholin werden potenziert.
• Steroide: bei der Eindosierung von Glukokortikoiden kann eine vorübergehende Verschlechterung der Myasthenie auftreten, Dosisanpassung von Pyridostigmin in dieser Phase sinnvoll.

Besondere Hinweise

Schwangerschaft: bei Myasthenia gravis ist Pyridostigmin in der Schwangerschaft Standard und gut untersucht. Bei mütterlicher Myasthenie kann ein vorübergehendes neonatales Myasthenie Syndrom auftreten, weshalb das Neugeborene auf der Wochenstation überwacht wird. Stillzeit: Übergang in die Muttermilch in geringen Mengen, Stillen unter Therapie meist möglich.

Kinder: bei juveniler Myasthenia gravis etabliert, Dosierung gewichtsadaptiert.

Ältere Patienten: Vorsicht wegen Bradykardie, gastrointestinaler Beschwerden, Sturzrisiko durch Hypotonie. Niedrige Dosen, langsame Titration.

Vor Therapiebeginn: Anamnese, Klinik, antikörperbasierte Diagnostik (Anti AChR, Anti MuSK), Elektrophysiologie. Begleiterkrankungen wie Asthma, Bradykardie, Erkrankungen mit ausgeprägter cholinerger Belastung erfassen.

Therapiebegleitung: tägliche Beobachtung der Muskelkraft (Doppelbildvermeidung, Schlucken, Atmung), Anpassung der Dosis vor körperlicher Belastung oder Mahlzeiten. Patienten und Angehörige sollten cholinerge und myasthenische Symptome unterscheiden lernen, weil die Therapie unterschiedlich aussieht.

Operation und Anästhesie: präoperative Information des Anästhesieteams. Pyridostigmin sollte am Operationstag nicht ohne Rücksprache pausiert werden, weil dies eine myasthenische Krise auslösen kann.

Lifestyle: ausreichend Schlaf, Vermeidung von Hitze und körperlicher Erschöpfung, Infekte frühzeitig behandeln, Vorsicht mit Medikamenten, die die Myasthenie verschlechtern (siehe Wechselwirkungen). Patienten erhalten in der Regel einen Notfallausweis mit Angaben zu Diagnose und Therapie.

Verkehrstüchtigkeit: bei akuter Schwäche oder cholinergen Symptomen eingeschränkt, sonst meist möglich.

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• Azathioprin, klassisches Immunsuppressivum bei Myasthenie

Häufig gestellte Fragen

Quellen

• Gelbe Liste, Pyridostigmin Wirkstoffprofil
• BfArM, Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
• AWMF, Leitlinien Myasthenia gravis
• Deutsche Gesellschaft für Neurologie