Deruxtecan: Topoisomerase 1 Hemmer als Payload in ADC

Deruxtecan (DXd) ist die zytotoxische Payload mehrerer moderner Antibody Drug Conjugates (ADCs), darunter Trastuzumab Deruxtecan (Enhertu, T DXd) und Datopotamab Deruxtecan (Datroway, Dato DXd). Es handelt sich um ein Exatecan Derivat, also einen Topoisomerase 1 Inhibitor mit besonderer Stabilität in der Zirkulation und einer cleavable Tetrapeptid Linker Architektur, die eine kontrollierte Freisetzung in der Tumorzelle ermöglicht.

Die ADC Strategie verbindet die zielgerichtete Erkennung eines Tumorantigens (HER2, TROP2 und andere) durch einen monoklonalen Antikörper mit der Wirkung eines hochpotenten Zytostatikums. Deruxtecan hat dabei zwei besondere Eigenschaften: ein hohes Drug Antibody Ratio (DAR von etwa 8) und einen Bystander Effekt, bei dem die freigesetzte Payload auch benachbarte Tumorzellen erreicht, die das Zielantigen nicht oder nur schwach exprimieren.

Wirkmechanismus

Deruxtecan ist ein synthetisches Camptothecin Derivat, das Topoisomerase 1 hemmt. Topoisomerase 1 ist ein Enzym, das vorübergehende Einzelstrangbrüche in der DNA induziert, um die Spannung beim Ablesen der Erbinformation zu lösen. Wenn Topoisomerase 1 nach diesem Schritt nicht religieren kann, weil Deruxtecan den Komplex stabilisiert, kommt es zu DNA Doppelstrangbrüchen und Apoptose.

In der ADC Architektur ist Deruxtecan über einen GGFG Tetrapeptid Linker mit dem Antikörper verknüpft. Nach Bindung des ADC an das Tumorantigen erfolgt die Internalisierung in das Endosom und der Transfer in das Lysosom. Dort spaltet Cathepsin den Linker, das freie Deruxtecan diffundiert in das Zytoplasma und in den Zellkern und entfaltet seine zytotoxische Wirkung.

Aufgrund seiner Membrangängigkeit kann freigesetztes Deruxtecan auch in benachbarte Tumorzellen diffundieren, was den klinisch wertvollen Bystander Effekt erklärt. Dadurch wirken ADCs mit Deruxtecan auch bei heterogener Antigenexpression.

Anwendungsgebiete

• Trastuzumab Deruxtecan (Enhertu): HER2 positives Mammakarzinom (vorbehandelt), HER2 low Mammakarzinom, HER2 positives Magenkarzinom, HER2 mutiertes nicht kleinzelliges Lungenkarzinom
• Datopotamab Deruxtecan (Datroway): TROP2 positives metastasiertes Mammakarzinom, NSCLC unter Studienbedingungen
• Patritumab Deruxtecan: HER3 exprimierende Tumoren in klinischer Entwicklung
• Ifinatamab Deruxtecan: B7 H3 exprimierende Tumoren in Studien

Deruxtecan selbst ist nicht als Monotherapie zugelassen; klinisch eingesetzt werden ausschließlich die Antikörper Wirkstoff Konjugate.

Dosierung und Anwendung

Trastuzumab Deruxtecan: 5,4 mg pro kg Körpergewicht intravenös alle 3 Wochen beim Mammakarzinom; 6,4 mg pro kg beim Magenkarzinom.

Datopotamab Deruxtecan: 6 mg pro kg intravenös alle 3 Wochen.

Die Erstinfusion erfolgt über 90 Minuten, weitere Infusionen können bei guter Verträglichkeit auf 30 Minuten verkürzt werden. Vor jeder Gabe wird mit Antiemetika prämediziert, da starke Übelkeit und Erbrechen häufig sind.

Die Therapiedauer richtet sich nach Wirkung und Verträglichkeit. Bei Krankheitsprogress, schwerer Toxizität oder Pneumonitis wird die Therapie unterbrochen oder beendet.

Nebenwirkungen

Sehr häufig: Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Alopezie, Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Diarrhö, Appetitverlust, Stomatitis, erhöhte Lebertransaminasen.

Häufig: Pneumonitis (interstitielle Lungenerkrankung), Verstopfung, periphere Neuropathie, Kopfschmerzen, Husten, Fieber, Infusionsreaktionen.

Gelegentlich: Linksherzinsuffizienz mit Abnahme der LVEF (vor allem bei Trastuzumab Deruxtecan), Tumorlysesyndrom, schwere Pneumonitis bis Lungenversagen.

Pneumonitis als Boxed Warning:

• Häufigste schwerwiegende Nebenwirkung der Deruxtecan ADCs
• Inzidenz etwa 10 bis 15 % aller Patienten, schwer ausgeprägt in 1 bis 3 %
• Symptome: neu auftretender Husten, Atemnot, Fieber
• Diagnose: hochauflösendes CT, Differenzialdiagnose Infektion
• Management: Therapieunterbrechung, Steroide, in schweren Fällen permanenter Abbruch
• Patienten und Angehörige müssen über Frühzeichen aufgeklärt werden

Wechselwirkungen

• Starke CYP3A4 Hemmer (Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir): erhöhte Spiegel der freien Payload, Vorsicht oder Kombination meiden
• Starke OATP1B Hemmer: theoretische Spiegelerhöhung
• Andere Topoisomerase Inhibitoren (Irinotecan, Topotecan): additive Toxizität, Kombination außerhalb klinischer Studien meiden
• Lebendimpfstoffe: kontraindiziert
• Andere immunsuppressive oder myelotoxische Therapien: additive Toxizität, sorgfältige Indikationsstellung

Besondere Hinweise

Schwangerschaft: kontraindiziert, teratogenes Potenzial auf Basis von Tierdaten und Wirkmechanismus. Sichere Verhütung während und mehrere Monate nach Therapie für beide Geschlechter.

Stillzeit: kontraindiziert.

Vor Therapiebeginn:

• Bestimmung des Zielantigens (HER2 IHC und ISH, TROP2 Expression je nach ADC)
• Echokardiographie zur Bestimmung der LVEF, vor allem für T DXd
• Lungenfunktion und CT bei Risikopatienten
• Blutbild, Leberwerte, Elektrolyte, Schwangerschaftstest

Im Verlauf: Echokardiographie alle 3 Monate (T DXd), regelmäßige Bildgebung zur Therapiebeurteilung, klinische Beobachtung auf Pneumonitis.

Patientenkommunikation: die Diagnose Pneumonitis ist zeitkritisch. Patienten sollten neue oder zunehmende respiratorische Symptome unverzüglich melden, auch außerhalb der regulären Termine.

Therapieerfolg und Lebensqualität: Deruxtecan ADCs haben in mehreren Studien (DESTINY Breast 03, DESTINY Lung, DESTINY Gastric) bemerkenswerte Wirksamkeit gezeigt, oft mit Ansprechraten über 60 % bei vorbehandelten Patientinnen und Patienten. Die Lebensqualität wird durch die ambulante Verabreichung und das Nebenwirkungsprofil meist gut erhalten.

Verwandte Wirkstoffe

• Regorafenib, oraler Multikinaseinhibitor
• Sotorasib, KRAS G12C Inhibitor
• Fruquintinib, VEGFR TKI
• Sunitinib, Multikinaseinhibitor

Häufig gestellte Fragen

Quellen

• EMA Enhertu (Trastuzumab Deruxtecan) EPAR
• BfArM Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
• AWMF Onkologie Leitlinien
• Gelbe Liste ADC und Onkologika