Sotorasib: Erster KRAS G12C Inhibitor bei NSCLC

Sotorasib (Handelsname Lumykras in der EU, Lumakras in den USA) ist der erste zielgerichtete Wirkstoff gegen die KRAS G12C Mutation. KRAS gehört zur Familie der RAS Proto Onkogene und ist eine der am häufigsten mutierten Gene in soliden Tumoren. Die Punktmutation G12C, bei der Glycin an Position 12 zu Cystein mutiert ist, findet sich in etwa 13 % der nicht kleinzelligen Lungenkarzinome (NSCLC) sowie in einem Teil der Kolorektalkarzinome.

Bis zur Zulassung von Sotorasib galt KRAS lange Zeit als undruggable, also nicht mit klassischen Inhibitoren angreifbar. Erst die Entdeckung einer reaktiven Tasche an der mutierten G12C Position, die nur in der GDP gebundenen inaktiven Form von KRAS zugänglich ist, ermöglichte die Entwicklung kovalenter Inhibitoren. Sotorasib wurde 2021 in den USA und 2022 in der EU für vorbehandeltes NSCLC mit KRAS G12C Mutation zugelassen.

Wirkmechanismus

KRAS funktioniert als molekularer Schalter zwischen einer aktiven (GTP gebundenen) und einer inaktiven (GDP gebundenen) Form. In der aktiven Form aktiviert KRAS nachgeschaltete Signalwege wie RAF, MEK und ERK, die Zellwachstum und Proliferation steuern. Mutationen wie G12C halten KRAS überwiegend in der aktiven Form, was zu unkontrolliertem Tumorwachstum führt.

Sotorasib nutzt die einzigartige Cystein Seitenkette der G12C Mutation als Angriffspunkt. Der Wirkstoff bindet kovalent und irreversibel an dieses Cystein in der GDP gebundenen Form von KRAS. Dadurch wird KRAS in der inaktiven Form festgehalten, der Switch in die aktive Form ist nicht mehr möglich, und die nachgeschaltete Signalkaskade wird unterbrochen.

Klinisch zeigt sich in der Phase 2 Studie CodeBreaK 100 eine Tumoransprechrate von etwa 37 % und eine mediane progressionsfreie Überlebenszeit von etwa 6,8 Monaten bei vorbehandeltem KRAS G12C positivem NSCLC.

Anwendungsgebiete

• Vorbehandeltes lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes nicht kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC): mit nachgewiesener KRAS G12C Mutation, nach mindestens einer vorangegangenen systemischen Therapie
• Kolorektalkarzinom: in Kombination mit Panitumumab in den USA zugelassen, in der EU im Bewertungsverfahren oder unter Studienbedingungen
• Andere KRAS G12C positive solide Tumoren: Studien laufen unter anderem zu Pankreaskarzinom, Endometriumkarzinom, Cholangiokarzinom

Voraussetzung ist immer der Nachweis der KRAS G12C Mutation durch validierte molekulare Diagnostik (NGS oder PCR basierte Tests).

Dosierung und Einnahme

Standarddosis: 960 mg einmal täglich oral, kontinuierlich, bis zum Krankheitsfortschritt oder unzulässiger Toxizität.

Die Dosis von 960 mg entspricht 8 Tabletten zu je 120 mg, die zur gleichen Tageszeit eingenommen werden. Die Einnahme erfolgt unabhängig von Mahlzeiten. Die Tabletten können geschluckt oder in Wasser dispergiert werden, was die Einnahme bei Schluckschwierigkeiten erleichtert.

Vergessene Dosis: wenn weniger als 6 Stunden bis zur nächsten regulären Einnahme verbleiben, wird die Dosis ausgelassen, sonst nachgeholt.

Dosisreduktionen: bei spezifischen Nebenwirkungen (Hepatotoxizität, Pneumonitis, gastrointestinale Beschwerden) wird die Dosis stufenweise auf 480 oder 240 mg reduziert. Bei wiederholtem Auftreten ggf. Therapieabbruch.

Nebenwirkungen

Sehr häufig: Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Anstieg von ALT und AST, Hepatotoxizität, Husten.

Häufig: Anämie, periphere Ödeme, Pneumonitis (interstitielle Lungenerkrankung), erhöhte alkalische Phosphatase, Hyponatriämie, Bilirubinerhöhung, Atemwegsinfekte.

Gelegentlich: akute Hepatitis bis Leberversagen, schwere Pneumonitis mit Notwendigkeit zur Therapieunterbrechung, QT Verlängerung.

Selten: Stevens Johnson Syndrom, schwere Hautreaktionen.

Hepatotoxizität:

• Gehäuftes Auftreten bei vorausgegangener Immuncheckpoint Inhibitor Therapie
• Engmaschige Kontrolle der Leberwerte (AST, ALT, ALP, Bilirubin) alle 1 bis 3 Wochen in den ersten 3 Monaten, dann monatlich
• Bei deutlichem Anstieg Therapie unterbrechen, Dosisreduktion oder Steroidtherapie

Pneumonitis:

• Symptome: neu auftretender Husten, Atemnot, Fieber
• Bildgebung: Bei Verdacht hochauflösendes CT
• Therapie: Pause, Steroide, ggf. dauerhafter Therapieabbruch

Wechselwirkungen

Sotorasib ist Substrat von CYP3A4, P Glykoprotein, BCRP und Inhibitor von CYP3A4 und P gp.

• Starke CYP3A4 Hemmer (Itraconazol, Ketoconazol, Clarithromycin, Ritonavir): Spiegelerhöhung, Vorsicht oder Dosisreduktion
• Starke CYP3A4 Induktoren (Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Johanniskraut): Spiegelabfall, Kombination möglichst meiden
• Säurehemmende Substanzen (PPI, H2 Blocker, Antazida): reduzierte Resorption von Sotorasib, Antazida 4 Stunden Abstand, PPI möglichst meiden oder durch Famotidin ersetzen, das mit zeitlichem Abstand eingenommen wird
• P gp Substrate mit enger therapeutischer Breite (Digoxin, Dabigatran): Spiegelerhöhung, sorgfältige Überwachung
• Andere CYP3A4 Substrate: Sotorasib induziert CYP3A4 schwach, Spiegel von z. B. Midazolam, oralen Kontrazeptiva oder bestimmten Statinen können sinken
• QT verlängernde Substanzen: additive QT Verlängerung, EKG Kontrollen

Besondere Hinweise

Schwangerschaft: kontraindiziert, basierend auf Tierstudien teratogen. Frauen im gebärfähigen Alter sollen während und mindestens 7 Tage nach Therapieende eine zuverlässige Verhütung anwenden.

Stillzeit: nicht empfohlen.

Vorbehandlung mit Immuncheckpoint Inhibitoren: Hepatotoxizität ist deutlich häufiger; ein zeitlicher Abstand wird empfohlen, idealerweise mindestens 6 Wochen vor Sotorasib Beginn.

Kontrollen vor Therapie: molekularer Nachweis der KRAS G12C Mutation, Leberwerte, Lungenstatus, EKG, Schwangerschaftstest.

Resistenzentwicklung: Sekundäre Resistenzen entstehen häufig durch Punktmutationen in KRAS oder durch Aktivierung paralleler Signalwege. Klinische Studien untersuchen Kombinationen mit MEK Inhibitoren, EGFR Inhibitoren oder Immuntherapie.

Lebensqualität: Sotorasib ist eine orale Therapie, die ambulant durchgeführt wird. Patientinnen und Patienten berichten über akzeptable Verträglichkeit und gute Alltagsintegration, insbesondere im Vergleich zu klassischer Chemotherapie.

Verwandte Wirkstoffe

• Dasatinib, Tyrosinkinaseinhibitor bei CML
• Sunitinib, Multikinaseinhibitor
• Regorafenib, Multikinaseinhibitor bei Kolorektalkarzinom
• Fruquintinib, VEGFR TKI bei Kolorektalkarzinom

Häufig gestellte Fragen

Quellen

• EMA Lumykras (Sotorasib) EPAR
• BfArM Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
• AWMF S3 Leitlinie Lungenkarzinom
• Gelbe Liste Sotorasib Wirkstoffprofil