Dimetil Fumarato: Inmunomodulador oral en Esclerosis Múltiple y Psoriasis
Dimetil fumarato (DMF) es un inmunomodulador disponible por vía oral. En Europa, el principio activo fue autorizado por primera vez en 1994 bajo el nombre Fumaderm para la psoriasis en placas de moderada a grave, y desde 2014 está disponible como Tecfidera (Biogen) para el tratamiento de la esclerosis múltiple con recaídas remisiones (EMRR). Posteriormente se añadieron medicamentos genéricos y la forma de sal diroximel fumarato (Vumerity).
Dimetil fumarato ha transformado el panorama terapéutico de la EM porque representa una terapia oral de primera línea efectiva que los pacientes pueden usar sin inyecciones ni infusiones. La eficacia contra las recaídas y la progresión de la discapacidad se sitúa entre los preparados clásicos de interferón beta y las terapias altamente efectivas como natalizumab u ocrelizumab. En la psoriasis, DMF es una opción sistémica establecida, especialmente en pacientes con comorbilidades que no pueden recibir fármacos biológicos.
Mecanismo de acción
Dimetil fumarato es un éster metílico del ácido fumárico y se hidroliza rápidamente en el intestino por esterasas para formar monometi fumarato (MMF), el metabolito realmente activo. MMF activa el factor de transcripción Nrf2 (Factor Eritroide Relacionado con Factor Nuclear 2), que activa numerosos genes antioxidantes y citoprotectores. Como resultado, se produce una reducción del daño oxidativo en las células y una respuesta inmunitaria modulada.
Además, DMF desplaza la respuesta inmunitaria proinflamatoria dominada por Th1 y Th17 hacia una reacción antiinflamatoria dominada por Th2. El recuento de linfocitos en sangre típicamente disminuye entre 20 y 40 por ciento, con una reducción más pronunciada de células T CD8 positivas. Esta linfopenia es clínicamente relevante porque aumenta el riesgo de infecciones oportunistas, particularmente de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) por reactivación del virus JC.
Farmacocinéticamente, DMF se metaboliza rápidamente a MMF. La vida media de MMF es de aproximadamente una hora, aunque el efecto se mantiene notablemente más tiempo a través de la activación genética posterior. La eliminación es principalmente pulmonar como CO2 después de un metabolismo adicional.
Indicaciones
- Esclerosis Múltiple con Recaídas Remisiones (EMRR): Terapia de primera línea
- Psoriasis en placas moderada a grave: en adultos cuando la terapia tópica es insuficiente
- Fuera de indicación: Sarcoidosis, lupus eritematoso cutáneo, granuloma anular
Dosificación y administración
Esclerosis Múltiple: Titulación durante 7 días de 120 mg dos veces al día hasta 240 mg dos veces al día (dosis de mantenimiento). La administración con comidas ricas en grasas reduce considerablemente los síntomas gastrointestinales y el enrojecimiento.
Psoriasis: Esquema de titulación de 30 mg diarios en la primera semana hasta 720 mg diarios en la novena semana, seguido de ajuste individual de dosis. A menudo dosis de mantenimiento más bajas.
Insuficiencia renal e insuficiencia hepática: precaución con disfunción moderada a grave y posible ajuste de dosis.
Efectos adversos
Muy frecuentes: Enrojecimiento (sofocos con enrojecimiento de la piel) especialmente en las primeras semanas, síntomas gastrointestinales con náuseas, dolor abdominal, diarrea, generalmente mejorando con el tiempo. Linfopenia.
Frecuentes: Prurito, erupciones cutáneas, aumento de las transaminasas hepáticas, proteinuria, eosinofilia.
Graves, raros: Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) por reactivación del virus JC en linfopenia prolongada por debajo de 500 linfocitos/microlitro, infecciones oportunistas, linfomas (raros), daño hepático agudo, reacciones anafilácticas.
Importante: en linfopenia grave prolongada (linfocitos por debajo de 500/microlitro durante más de seis meses), debe considerarse la suspensión del tratamiento, ya que el riesgo de LMP aumenta significativamente.
Interacciones
- Otros fármacos inmunosupresores: riesgo aditivo de infección y linfopenia, evitar la combinación
- Vacunas con virus vivos: contraindicadas durante el tratamiento
- Aspirina (325 mg antes de la administración): puede reducir el enrojecimiento, clínicamente relevante en las primeras semanas
- Fármacos hepatotóxicos: daño hepático aditivo, monitoreo regular de las transaminasas hepáticas
- Otros fumaratos (hidrogeno metil fumarato, calcio fumarato): efectos aditivos, evitar la combinación
Notas especiales
Embarazo: Los datos sobre el uso de DMF en el embarazo son limitados, los datos en animales no muestran teratogenicidad clara, sin embargo el uso en el embarazo se recomienda solo después de una indicación rigurosa. Se recomienda anticoncepción segura, las pacientes con EM y deseo de embarazo deben discutir el tratamiento individualmente con su práctica neurológica. Lactancia: no recomendado ya que MMF pasa a la leche materna.
Antes de iniciar el tratamiento: Recuento sanguíneo completo con fórmula diferencial, transaminasas hepáticas, creatinina, análisis de orina. En caso de linfopenia preexistente por debajo de 800/microlitro, la indicación debe ser cuidadosamente considerada.
Monitoreo: Recuento sanguíneo y transaminasas hepáticas cada 3 meses. En caso de linfopenia por debajo de 500/microlitro, monitoreo más intensivo, si persiste durante 6 meses, revisión del tratamiento. Los pacientes deben estar informados sobre los síntomas de advertencia de LMP (cambios cognitivos, déficits motores, síntomas visuales).
Manejo del enrojecimiento: El enrojecimiento característico en las primeras semanas es generalmente leve y desaparece después de 4 a 8 semanas. La administración con comidas ricas en grasas, titulación lenta y 325 mg de aspirina 30 minutos antes de la dosis pueden ayudar.
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Preguntas frecuentes
¿Qué es el enrojecimiento y cuánto tiempo dura?
El enrojecimiento es un sofoco con enrojecimiento de la piel, a menudo en la cara y el pecho, a veces con prurito o sensación de quemazón. Ocurre en muchos pacientes en las primeras semanas después de tomar DMF, generalmente dentro de 30 a 60 minutos y durante una o dos horas. El enrojecimiento típicamente mejora después de 4 a 8 semanas. La aspirina 325 mg 30 minutos antes de la dosis y la administración con comidas ricas en grasas reducen la gravedad.
¿Qué es la LMP y por qué debo estar atento?
La leucoencefalopatía multifocal progresiva es una infección cerebral rara pero potencialmente mortal causada por el virus JC, que permanece inactivo con un sistema inmunitario normal pero puede reactivarse en caso de linfopenia. Los síntomas incluyen deterioro cognitivo, trastornos del habla, déficits motores, alteraciones visuales, a menudo insidiosamente. Ante cualquier nuevo síntoma neurológico bajo terapia con DMF, acudir inmediatamente a evaluación neurológica con resonancia magnética.
¿Qué tan rápido actúa DMF en la Esclerosis Múltiple?
DMF reduce la tasa anual de recaídas en los estudios de aprobación (DEFINE, CONFIRM) aproximadamente 45 a 50 por ciento en comparación con placebo. La primera evaluación de eficacia se realiza después de 6 a 12 meses sobre la base de recaídas clínicas y resonancia magnética. La eficacia es comparable con acetato de glatirámero e interferón beta, las terapias altamente efectivas como natalizumab y ocrelizumab son más efectivas en enfermedad más activa.
¿Puedo tomar DMF si deseo tener un hijo?
Con deseo de embarazo, el tratamiento se discute individualmente con la práctica neurológica. DMF no ha sido suficientemente estudiado en el embarazo, los datos en animales no muestran teratogenicidad clara. En la práctica clínica, DMF se suele suspender con deseo de embarazo o se cambia a otros tratamientos, siempre que la enfermedad lo permita.
Fuentes
- EMA, Tecfidera (Dimetil Fumarato) EPAR
- DGN Directriz Esclerosis Múltiple
- Gelbe Liste, Perfil de Dimetil Fumarato
- BfArM, Instituto Federal de Medicamentos y Dispositivos Médicos
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