Diméthylfumarate: modulateur immunitaire oral dans la sclérose en plaques et le psoriasis
Le diméthylfumarate (DMF) est un modulateur immunitaire disponible par voie orale. En Europe, le principe actif a d'abord été approuvé en 1994 sous le nom de Fumaderm pour le psoriasis en plaques modéré à sévère. Depuis 2014, il est disponible sous le nom de Tecfidera (Biogen) pour le traitement de la sclérose en plaques rémittente récurrente (RRMS). Des génériques et la forme de sel diméthylfumarate diroximel (Vumerity) ont suivi.
Le diméthylfumarate a transformé le paysage thérapeutique de la SEP car il constitue un traitement oral de première ligne efficace que les patients peuvent utiliser sans injections ni perfusions. L'efficacité contre les poussées et la progression du handicap se situe entre les préparations classiques à base d'interféron bêta et les traitements hautement actifs comme le natalizumab ou l'ocrelizumab. Dans le psoriasis, le DMF est une option systémique établie, en particulier chez les patients présentant des comorbidités qui ne peuvent pas recevoir de thérapies biologiques.
Mécanisme d'action
Le diméthylfumarate est un ester méthylique de l'acide fumarique et est rapidement hydrolysé dans l'intestin par les estérases en monométhylfumarate (MMF), le métabolite réellement actif. Le MMF active le facteur de transcription Nrf2 (facteur 2 lié à l'érythroïde nucléaire), qui active de nombreux gènes antioxydants et cytoprotecteurs. Il en résulte une réduction des dommages oxydatifs dans les cellules et une réponse immunitaire modulée.
En outre, le DMF déplace la réponse immunitaire pro-inflammatoire dominée par Th1 et Th17 vers une réaction dominée par Th2 anti-inflammatoire. Le nombre de lymphocytes dans le sang diminue généralement de 20 à 40 pour cent, avec une réduction plus marquée des cellules T CD8 positives. Cette lymphopénie est cliniquement pertinente car elle augmente le risque d'infections opportunistes, en particulier la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP) due à la réactivation du virus JC.
Sur le plan pharmacocinétique, le DMF est rapidement métabolisé en MMF. La demi-vie du MMF est d'environ une heure, mais l'effet persiste beaucoup plus longtemps en raison de l'activation génique en aval. L'élimination se fait principalement par les poumons sous forme de CO2 après un métabolisme ultérieur.
Indications
- Sclérose en plaques rémittente récurrente (RRMS) : traitement de première ligne
- Psoriasis en plaques modéré à sévère : chez l'adulte, lorsque la thérapie topique est insuffisante
- Hors indication : sarcoïdose, lupus érythémateux cutané, granuloma annulare
Posologie et administration
Sclérose en plaques : augmentation progressive sur 7 jours de 120 mg deux fois par jour à 240 mg deux fois par jour (dose d'entretien). L'administration avec un repas riche en graisses réduit considérablement la tolérance aux troubles gastro-intestinaux et aux bouffées de chaleur.
Psoriasis : schéma d'augmentation progressive de 30 mg par jour la première semaine jusqu'à 720 mg par jour la neuvième semaine, puis adaptation posologique individuelle. Doses d'entretien souvent plus faibles.
Insuffisance rénale et insuffisance hépatique : prudence en cas de dysfonctionnement modéré à sévère et ajustement posologique éventuellement nécessaire.
Effets indésirables
Très fréquents : bouffées de chaleur (bouffées vasomotrices avec rougeur cutanée), en particulier dans les premières semaines, troubles gastro-intestinaux avec nausées, douleurs abdominales, diarrhée ; généralement s'améliorant avec le temps. Lymphopénie.
Fréquents : prurit, éruption cutanée, augmentation des transaminases hépatiques, protéinurie, éosinophilie.
Graves, rares : leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP) due à la réactivation du virus JC en cas de lymphopénie prolongée inférieure à 500 lymphocytes/microlitre ; infections opportunistes ; lymphomes (rares) ; lésions hépatiques aiguës ; réactions anaphylactiques.
Important : en cas de lymphopénie sévère prolongée (lymphocytes inférieurs à 500/microlitre pendant plus de six mois), l'arrêt du traitement doit être envisagé car le risque de LMP augmente considérablement.
Interactions
- Autres agents immunosuppresseurs : risque additif d'infection et de lymphopénie, éviter la combinaison
- Vaccins vivants : contre-indiqués pendant le traitement
- Aspirine (325 mg avant l'administration) : peut atténuer les bouffées de chaleur, cliniquement pertinent dans les premières semaines
- Agents hépatotoxiques : lésion hépatique additive, surveillance régulière des transaminases hépatiques
- Autres fumarates (méthylhydrogène fumarate, fumarate de calcium) : effets additifs, éviter la combinaison
Remarques particulières
Grossesse : Les données sur l'utilisation du DMF pendant la grossesse sont limitées, les données animales ne montrent pas de tératogénicité certaine, cependant l'utilisation pendant la grossesse n'est recommandée que selon une indication stricte. Une contraception sûre est recommandée, les patientes atteintes de SEP ayant un désir de grossesse doivent discuter du traitement individuellement avec leur praticien neurologue. Allaitement : non recommandé car le MMF passe dans le lait maternel.
Avant le début du traitement : formule sanguine complète avec numération différentielle, transaminases hépatiques, créatinine, analyse d'urine. En cas de lymphopénie préexistante inférieure à 800/microlitre, l'indication doit être soigneusement reconsidérée.
Surveillance : formule sanguine complète et transaminases hépatiques tous les 3 mois. En cas de lymphopénie inférieure à 500/microlitre, une surveillance plus intensive ; en cas de persistance sur 6 mois, révision du traitement. Les patients doivent être informés des symptômes d'alerte d'une LMP (modifications cognitives, déficits moteurs, symptômes visuels).
Gestion des bouffées de chaleur : la bouffée de chaleur caractéristique dans les premières semaines est généralement légère et disparaît après 4 à 8 semaines. L'administration avec un repas riche en graisses, une augmentation progressive et 325 mg d'aspirine 30 minutes avant la dose peuvent aider.
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Foire aux questions
Qu'est-ce que la bouffée de chaleur et combien de temps dure-t-elle?
La bouffée de chaleur est une bouffée vasomotrice avec rougeur cutanée, souvent au visage et au haut du torse, parfois avec prurit ou sensation de brûlure. Elle survient chez de nombreux patients dans les premières semaines après la prise de DMF, généralement dans les 30 à 60 minutes et pendant une à deux heures. La bouffée de chaleur s'améliore généralement après 4 à 8 semaines. L'aspirine 325 mg 30 minutes avant la dose et l'administration avec un repas riche en graisses réduisent la sévérité.
Qu'est-ce qu'une LMP et pourquoi dois-je y faire attention?
La leucoencéphalopathie multifocale progressive est une infection cérébrale rare mais potentiellement mortelle causée par le virus JC, qui reste inactif dans un système immunitaire normal mais peut être réactivée en cas de lymphopénie. Les symptômes incluent une détérioration cognitive, des troubles de la parole, des déficits moteurs, des troubles visuels, souvent insidieux. En cas de nouveaux symptômes neurologiques sous traitement par DMF, une évaluation neurologigue immédiate avec IRM est nécessaire.
Avec quelle rapidité le DMF agit-il dans la sclérose en plaques?
Le DMF réduit le taux de poussées annuelles dans les études d'approbation (DEFINE, CONFIRM) d'environ 45 à 50 pour cent par rapport au placebo. L'évaluation initiale de l'efficacité s'effectue après 6 à 12 mois en fonction des poussées cliniques et de l'IRM. L'efficacité est comparable à celle de l'acétate de glatiramère et de l'interféron bêta, les traitements hautement actifs comme le natalizumab et l'ocrelizumab sont plus efficaces dans la maladie plus active.
Puis-je prendre du DMF si j'envisage une grossesse?
En cas de désir de grossesse, le traitement est discuté individuellement avec le praticien neurologue. Le DMF n'est pas suffisamment étudié pendant la grossesse, les données animales ne montrent pas de tératogénicité certaine. En pratique, le DMF est souvent interrompu ou remplacé par d'autres traitements en cas de désir de grossesse, si la maladie le permet.
Références
- EMA, Tecfidera (Dimethylfumarat) EPAR
- DGN Leitlinie Multiple Sklerose
- Gelbe Liste, Dimethylfumarat Wirkstoffprofil
- BfArM, Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
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