二甲基富马酸：多发性硬化症和银屑病口服免疫调节剂
二甲基富马酸(DMF)是一种口服免疫调节剂。在欧洲，该活性成分最初于1994年以Fumaderm的名称被批准用于治疗中重度斑块性银屑病，自2014年起以Tecfidera(百健)用于治疗复发缓解型多发性硬化症(RRMS)。后来又增加了仿制药和其盐类形式二羟基富马酸(Vumerity)。
二甲基富马酸改变了MS治疗格局，因为它是一种有效的口服一线疗法，患者无需注射或输液即可使用。对于疾病复发和残疾进展的疗效介于经典干扰素β制剂和高效疗法(如Natalizumab或Ocrelizumab)之间。对于银屑病，DMF是一种既有的全身治疗选择，尤其适用于无法接受生物制剂治疗的合并症患者。
作用机制
二甲基富马酸是富马酸的甲基酯，在肠道中被酯酶迅速水解为单甲基富马酸(MMF)，即实际有效的代谢产物。MMF激活转录因子Nrf2(核因子红细胞2相关因子2)，该因子激活众多抗氧化和细胞保护基因。结果是细胞内氧化损伤的减少和调节性免疫反应。
此外，DMF使Th1和Th17主导的促炎免疫反应转向Th2主导的抗炎反应。血液中淋巴细胞数量通常下降20至40%，CD8+T细胞减少更为明显。这种淋巴细胞减少症在临床上是相关的，因为它增加了机会性感染的风险，特别是通过JC病毒重新激活引起的进行性多灶性白质脑病(PML)。
药代动力学方面，DMF迅速代谢为MMF。MMF半衰期约为一小时，但通过后续的基因激活作用持续时间明显更长。消除主要通过肺部作为进一步代谢后的CO2排出。
应用领域
- 复发缓解型多发性硬化症(RRMS)：一线治疗
- 中重度斑块性银屑病：成人患者在局部治疗无效时使用
- 超说明书用法：肉样瘤病、皮肤红斑狼疮、环状肉芽肿
剂量和用法
多发性硬化症：在7天内从每次120mg增加至每次240mg(维持剂量)，每日两次。与油脂类食物一起服用可显著减少胃肠道不适和潮红的不耐受性。
银屑病：在第一周从每日30mg开始递增方案至第九周的每日720mg，之后进行个体剂量调整。通常采用较低的维持剂量。
肾功能不全和肝功能不全：中度至重度功能障碍时应谨慎，必要时进行剂量调整。
不良反应
非常常见：潮红(面部潮红伴皮肤潮红)尤其在最初几周，伴有恶心、腹痛、腹泻的胃肠道不适，通常随着时间推移会改善。淋巴细胞减少症。
常见：瘙痒、皮疹、肝转氨酶升高、蛋白尿、嗜酸性粒细胞增多。
严重，罕见：通过JC病毒重新激活引起的进行性多灶性白质脑病(PML)，发生于淋巴细胞计数长期低于500/微升，机会性感染，淋巴瘤(罕见)，急性肝脏损伤，过敏性反应。
重要：当淋巴细胞长期严重减少(淋巴细胞低于500/微升超过6个月)时，应考虑停止治疗，因为PML风险明显增加。
药物相互作用
- 其他免疫抑制活性成分：感染和淋巴细胞减少症风险加成，应避免联合使用
- 活疫苗：治疗期间禁忌
- 阿司匹林(治疗前325mg)：可缓解潮红，在最初几周临床相关
- 肝毒性活性成分：肝脏损伤加成，需定期监测肝转氨酶
- 其他富马酸盐(甲基氢富马酸、钙富马酸)：加成效应，应避免联合使用
特别提示
妊娠期：关于DMF在妊娠期应用的数据有限，动物数据未显示明确的致畸性，但仍建议仅在严格指征下用于妊娠期。建议采取有效避孕措施，有生育意愿的MS患者应与神经科医学诊所个别讨论治疗方案。哺乳期：不推荐，因为MMF进入母乳。
治疗前：血细胞计数及差异计数、肝转氨酶、肌酐、尿液分析。如果存在淋巴细胞计数低于800/微升的既往淋巴细胞减少症，应谨慎重新考虑指征。
监测：每3个月检查血细胞计数和肝转氨酶。淋巴细胞低于500/微升时进行更密集的监测，持续超过6个月时进行治疗评估。患者必须了解PML的警告症状(认知变化、运动缺陷、视觉症状)。
潮红管理：最初几周特征性的潮红通常轻微，4至8周后消退。与油脂类食物一起服用、缓慢增加剂量以及在给药前30分钟使用325mg阿司匹林可以有所帮助。
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常见问题
什么是潮红，它会持续多长时间？
潮红是一种伴有皮肤潮红的潮热，通常在面部和躯干上，有时伴有瘙痒或灼热感。许多患者在服用DMF后的最初几周会出现潮红，通常在30至60分钟内出现，持续一至两小时。潮红通常在4至8周后改善。在给药前30分钟使用325mg阿司匹林和与油脂类食物一起服用可减少症状的严重程度。
什么是PML，我为什么要注意它？
进行性多灶性白质脑病是一种罕见但潜在致命的由JC病毒引起的脑部感染，在正常免疫系统下保持不活跃，但在淋巴细胞减少症时可以重新激活。症状包括认知恶化、言语障碍、运动缺陷、视觉障碍，通常隐袭。在DMF治疗期间出现任何新的神经系统症状时，应立即进行神经系统检查和MRI。
DMF对多发性硬化症的起效有多快？
根据获批研究(DEFINE、CONFIRM)，DMF与安慰剂相比，年复发率降低约45至50%。首次疗效评估在6至12个月后进行，基于临床复发和MRI。其疗效与乙酸格拉替美和干扰素β相当，Natalizumab和Ocrelizumab等高效疗法对于更活跃的疾病更有效。
有生育意愿时能服用DMF吗？
有生育意愿时，应与神经科医学诊所个别讨论治疗方案。DMF在妊娠期的研究不充分，动物数据未显示明确的致畸性。在实践中，有生育意愿时DMF通常暂停或更换为其他疗法，如果疾病状况允许的话。
参考资源
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