Mecanismo de acción
El perampanel (Fycompa) es el primer antagonista selectivo no competitivo del receptor AMPA (ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico) aprobado para uso clínico como antiepiléptico. Los receptores AMPA son receptores ionotrópicos de glutamato que median la transmisión excitatoria rápida en el sistema nervioso central. El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio del SNC y juega un papel central en la iniciación y propagación de las crisis epilépticas. Al antagonizar de forma no competitiva (bloqueando el receptor en su estado activado) los receptores AMPA postsinápticos en las neuronas corticales y del hipocampo, el perampanel reduce la excitabilidad neuronal sin afectar los receptores NMDA. Este mecanismo de acción es completamente diferente al de todos los antiepilépticos previamente disponibles, lo que lo convierte en una opción terapéutica adicional en epilepsias refractarias.
Indicaciones
Perampanel está aprobado en la UE para el tratamiento adyuvante de las crisis focales con o sin generalización secundaria en adultos y adolescentes mayores de 12 años con epilepsia. También está indicado como terapia adyuvante de las crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en pacientes con epilepsia generalizada idiopática a partir de los 12 años. La indicación como terapia adyuvante implica que se añade al tratamiento antiepiléptico de base existente, no como monoterapia inicial. En EE. UU., la FDA añadió una advertencia de caja negra (black box warning) sobre el riesgo de comportamientos agresivos, hostiles y psiquiátricos graves durante el tratamiento.
Posología
La dosis de inicio es de 2 mg una vez al día por la noche (al acostarse), para minimizar los efectos adversos sobre el SNC que son más evidentes al inicio del tratamiento. La dosis se incrementa en 2 mg por semana según la respuesta y la tolerabilidad, hasta alcanzar la dosis de mantenimiento recomendada de 4 a 8 mg/día para las crisis focales, y de 8 mg/día para las tónico-clónicas generalizadas. La dosis máxima es de 12 mg/día. La administración nocturna es esencial para reducir los efectos de sedación y mareo. En pacientes que toman inductores potentes del CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenitoína, oxcarbazepina) la titulación debe ser más rápida o las dosis más altas, ya que estos fármacos reducen significativamente las concentraciones de perampanel.
Efectos adversos
Los efectos adversos más frecuentes son mareos (hasta el 40 % en algunos estudios), somnolencia, cefalea, irritabilidad, náuseas y caídas. Los cambios de comportamiento y de humor son los más clínicamente significativos: irritabilidad, agresividad, comportamiento hostil y, en casos más graves, ideación suicida o conductas agresivas graves (que motivaron el black box warning de la FDA). Estos efectos comportamentales son dosis-dependientes y más frecuentes en pacientes con antecedentes psiquiátricos. El aumento de peso puede ocurrir con el uso prolongado. La ataxia y los trastornos de coordinación son dosis-dependientes y empeoran con el alcohol.
Interacciones
Perampanel es metabolizado principalmente por el CYP3A4. Los inductores potentes del CYP3A4 (carbamazepina, fenitoína, oxcarbazepina, rifampicina) reducen las concentraciones de perampanel en más del 50 %, lo que puede requerir ajuste de dosis. Los inhibidores del CYP3A4 aumentan las concentraciones de perampanel. El alcohol potencia significativamente los efectos depresores del SNC de perampanel, incluyendo la sedación, el mareo y los cambios de comportamiento; debe evitarse durante el tratamiento. Perampanel puede reducir las concentraciones de levonorgestrel en anticonceptivos hormonales combinados en un 40 %, lo que puede comprometer su eficacia; se recomienda usar métodos anticonceptivos adicionales o alternativos.
Notas clínicas
Antes de iniciar perampanel debe realizarse una evaluación psiquiátrica de base, especialmente en pacientes con antecedentes de trastornos mentales, comportamiento agresivo o abuso de sustancias. Los pacientes y sus cuidadores deben ser informados del riesgo de cambios de comportamiento y de la necesidad de comunicar cualquier alteración del estado de ánimo o conducta agresiva. El tratamiento nocturno exclusivo y la titulación lenta minimizan los efectos sobre el SNC. La interacción con los anticonceptivos hormonales requiere educación específica a mujeres en edad fértil. El perampanel no debe suspenderse bruscamente para evitar el riesgo de crisis de rebote.
Preguntas frecuentes
Perampanel produce mareos y somnolencia especialmente al inicio del tratamiento y con cada incremento de dosis. La administración nocturna permite que el pico de concentración plasmática y sus efectos sedantes coincidan con las horas de sueño, minimizando el impacto en la vida diaria. Conforme el paciente desarrolla tolerancia a estos efectos durante las semanas iniciales, la tolerabilidad diurna mejora.
En los ensayos clínicos y en la vigilancia poscomercialización se observaron casos de comportamiento agresivo, hostil, irritabilidad intensa y, en casos aislados, ideación suicida y violencia. Estos efectos son dosis-dependientes y más frecuentes en pacientes con antecedentes psiquiátricos o historial de comportamiento agresivo. La FDA emitió una advertencia de caja negra para garantizar que pacientes, cuidadores y prescriptores conozcan este riesgo y monitoricen estrechamente los cambios de comportamiento.
No se recomienda consumir alcohol durante el tratamiento con perampanel. El alcohol potencia los efectos depresores del SNC de perampanel (sedación, mareo, ataxia) y puede aumentar el riesgo de cambios de comportamiento y accidentes. En los ensayos clínicos, incluso cantidades moderadas de alcohol produjeron efectos sinérgicos significativos sobre el SNC. La abstinencia de alcohol es la recomendación estándar durante el tratamiento con perampanel.