Fingolimod: modulador S1P en EM remitente recurrente
El fingolimod (nombre comercial Gilenya) fue en 2010 en EE. UU. y 2011 en la UE el primer fármaco modificador de la enfermedad por vía oral en la esclerosis múltiple remitente recurrente (EMRR). Pertenece a la clase de los moduladores de los receptores de esfingosina 1-fosfato (moduladores S1P). Su introducción inició una nueva era de la terapia oral de la EM, ampliada después por dimetilfumarato, teriflunomida, ozanimod, ponesimod y cladribina.
El fingolimod es un profármaco del hongo Isaria sinclairii. Tras fosforilación por la esfingosina cinasa 2 se forma el metabolito activo fingolimod fosfato, con alta afinidad por los subtipos S1P 1, 3, 4 y 5. La modulación de S1P1 en linfocitos es decisiva terapéuticamente.
Mecanismo de acción
Los linfocitos abandonan los ganglios atraídos por un gradiente de S1P hacia la sangre. El receptor S1P1 en los linfocitos es necesario para ello. El fingolimod fosfato se une a S1P1, lo internaliza y degrada. Sin S1P1 funcional, los linfocitos vírgenes y los de memoria central permanecen en el ganglio y no migran al SNC.
Resultado: reducción de los linfocitos circulantes en aproximadamente un 70 % y menor infiltración en el SNC. Los linfocitos efectores de memoria, importantes para la defensa aguda, apenas se afectan.
La modulación de S1P3 cardiacos explica la bradicardia inicial y el retraso de conducción AV. La modulación endotelial puede aumentar el riesgo de edema macular.
Indicaciones
- EM remitente recurrente (EMRR): formas muy activas en adultos y, desde 2018, también en niños y adolescentes a partir de 10 años
- EM secundariamente progresiva con brotes superpuestos: fuera de indicación, ya que moduladores S1P más nuevos están parcialmente autorizados de forma específica
Fingolimod no está autorizado en EM primariamente progresiva ni en combinación con otras terapias modificadoras.
Posología y administración
Dosis estándar adultos: 0,5 mg una vez al día por vía oral, independientemente de las comidas.
Niños y adolescentes con menos de 40 kg: 0,25 mg una vez al día.
Monitorización de la primera dosis: por la bradicardia inicial y los posibles bloqueos AV, es obligatoria una observación clínica de 6 horas tras la primera dosis. Necesario:
- ECG antes de la primera toma
- Tensión y pulso antes y cada hora tras la toma
- ECG a las 6 horas; si hay anomalías, observación prolongada
- En pacientes de alto riesgo, observación de 24 horas
Si se interrumpe el tratamiento más de 14 días, vuelve a requerirse la monitorización de la primera dosis al reiniciar.
Efectos adversos
Muy frecuentes: cefalea, linfopenia, cuadros pseudogripales, diarrea, tos, elevación de transaminasas, dolor de espalda.
Frecuentes: sinusitis, bradicardia, bloqueo AV de primer grado, hipertensión, disnea, infecciones respiratorias, eccema, prurito, infecciones por dermatofitos.
Poco frecuentes: edema macular (sobre todo el primer año), neumonía, anemia hemolítica, trombocitopenia, convulsiones, síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES).
Raros y muy raros: leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), meningitis criptocócica, neoplasias cutáneas (basocelular, espinocelular, melanoma), linfomas, hepatitis grave, rebote atípico tras la retirada con brotes masivos.
Aspectos clave de seguridad:
- Monitorización obligatoria de la primera dosis; aclarar perfil cardiovascular previo
- Examen oftalmológico a los 3-4 meses para detectar edema macular, sobre todo en diabéticos o con antecedentes de uveítis
- Control regular de linfocitos; con valores inferiores a 200/µL pausar
- Revisiones cutáneas anuales por mayor riesgo de cáncer cutáneo
- Sospecha de LMP: RM y PCR de JCV en LCR de inmediato
- Antes del tratamiento aclarar estado varicela; vacunar al menos 1 mes antes si procede
Interacciones
- Otras terapias inmunosupresoras: inmunosupresión aditiva, asociación generalmente contraindicada
- Sustancias que prolongan QT, antiarrítmicos clase Ia o III: efecto aditivo, controles ECG
- Betabloqueantes, antagonistas del calcio (verapamilo, diltiazem): bradicardia aditiva
- Vacunas vivas: contraindicadas durante y 2 meses tras el tratamiento
- Inhibidores e inductores fuertes del CYP3A4: posibles cambios de niveles
- Ketoconazol: aumento moderado de niveles
Consideraciones especiales
Embarazo: contraindicado por riesgo teratógeno. Mujeres en edad fértil con anticoncepción fiable durante y al menos 2 meses tras suspender.
Lactancia: contraindicada.
Antes del tratamiento: ECG, tensión, transaminasas, hemograma, linfocitos, anticuerpos de varicela, estado JCV, exploración oftalmológica y dermatológica, RM específica de EM.
Retirada: tras la suspensión puede aparecer rebote con brotes masivos, a veces más graves que antes del tratamiento. Es esencial planificar bien la terapia siguiente.
Resumen de moduladores S1P: ozanimod y ponesimod tienen un perfil algo más favorable frente al fingolimod en cuanto a bradicardia inicial y selectividad, con menos experiencia a largo plazo. La elección es individual.
Calidad de vida: para muchos pacientes con EM la toma oral diaria es un alivio frente a las terapias inyectables (acetato de glatiramero, interferones). La monitorización de la primera dosis es un único trámite organizativo, rutinario en centros especializados.
Sustancias relacionadas
- Dimetilfumarato, inmunomodulador oral en EMRR
- Acetato de glatiramero, inmunomodulador inyectable
- Inebilizumab, anticuerpo anti-CD19 en NMOSD
- Metotrexato, inmunosupresión alternativa
Preguntas frecuentes
¿Por qué la primera dosis en el hospital?
El fingolimod puede provocar caída transitoria de la frecuencia cardiaca y bloqueos AV ocasionales en la primera toma. Como el riesgo es máximo en las 6 primeras horas, la primera dosis se da bajo monitor de ECG y TA. Permite detección y tratamiento precoces.
¿Y un deseo de embarazo?
Quien planee un embarazo debe suspender el fingolimod y mantener al menos 2 meses de aclaramiento. Durante ese intervalo puede aparecer rebote, por eso la estrategia de relevo se planifica con antelación. A menudo se cambia a una terapia compatible con embarazo.
¿Qué riesgo de LMP existe?
La LMP con fingolimod es claramente más rara que con natalizumab, pero está documentada. Factores de riesgo: tratamiento prolongado, linfopenia, títulos altos de anticuerpos JCV. Controles estrechos y RM periódica son útiles.
¿Qué pasa al retirar?
Tras la suspensión puede haber rebote con brotes marcados, a menudo entre 2 y 6 meses después. Por ello se planifica con cuidado la terapia siguiente, idealmente con cambio rápido a otra modificadora.
Fuentes
- EMA Gilenya (fingolimod) EPAR
- BfArM Instituto Federal Alemán de Medicamentos y Productos Sanitarios
- Guía AWMF esclerosis múltiple
- Gelbe Liste monografía fingolimod
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