Filgotinib: Inhibidor Selectivo de JAK1 en Artritis Reumatoide y Colitis Ulcerosa

Filgotinib (nombre comercial Jyseleca, Galapagos y Alfasigma) es un inhibidor oral de la Januscinasa (inhibidor JAK) con inhibición preferencial de la isoforma JAK1. La aprobación de la EMA se produjo en 2020 para la artritis reumatoide activa moderada a grave y en 2021 para la colitis ulcerosa activa moderada a grave. Filgotinib pertenece a la generación más reciente de inmunoterapia dirigida de moléculas pequeñas (tsDMARD), que no requiere administración intravenosa.

La sustancia forma parte de un mercado competitivo con tofacitinib, baricitinib y upadacitinib. Lo esencial para la decisión clínica es la cuestión de qué isoformas JAK inhibe más fuertemente un fármaco, porque el perfil de seguridad y el espectro de actividad dependen de ello. Filgotinib se considera selectivo para JAK1, lo que teóricamente proporciona un perfil más favorable en cuanto a efectos hematológicos y riesgo de TVE, aunque faltan datos de grandes estudios comparativos.

Mecanismo de Acción

Las Januscinasas (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2) son tirosín cinasas intracelulares que se unen al dominio intracelular de receptores de citocinas de clase I y II. Cuando una citocina como la interleucina 6, interferón alfa o interferón gamma se une a su receptor, las JAK asociadas fosforilan moléculas señalizadoras de la familia STAT. Estas migran al núcleo celular y regulan la transcripción de genes proinflamatorios.

Filgotinib inhibe JAK1 aproximadamente 30 veces más que JAK2 y 25 veces más que JAK3. Esta selectividad preferencial reduce teóricamente los efectos en las vías de señalización de eritropoyetina (JAK2) y desarrollo de linfocitos (JAK3). Clínicamente, filgotinib muestra un efecto significativo en la artritis reumatoide en pocas semanas, con respuesta ACR20/50/70 comparable a adalimumab y tofacitinib en estudios (FINCH 1 a 3).

Farmacocinéticamente, filgotinib se convierte en su metabolito activo principal GS 829845, que posee una vida media más prolongada. La acción combinada permite la administración oral una vez al día.

Indicaciones

• Artritis reumatoide activa moderada a grave (AR): en respuesta insuficiente a DMARDs convencionales o biológicos, como monoterapia o combinada con metotrexato
• Colitis ulcerosa activa moderada a grave: en respuesta insuficiente, intolerancia o contraindicación para terapia convencional o biológicos
• Discutido fuera de indicación: espondiloartritis, artritis psoriásica (otros inhibidores JAK aprobados en esta indicación)

Posología y Administración

Dosis estándar: 200 mg una vez al día por vía oral, con o sin alimentos. Ajuste de dosis: 100 mg en caso de insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina 15 a 60 ml/min); en caso de insuficiencia renal grave y diálisis, filgotinib actualmente no se recomienda.

Pacientes mayores de 75 años: la EMA recomienda especial precaución en este grupo y para la artritis reumatoide preferentemente considerar alternativas, basándose en los datos de seguridad del estudio ORAL Surveillance con tofacitinib. Esta recomendación se emitió en 2022 para toda la clase de inhibidores JAK.

Insuficiencia hepática grave (Child Pugh C): no recomendado por datos insuficientes.

Reacciones Adversas

Frecuentes: infecciones de las vías respiratorias superiores, infecciones urinarias, náuseas, mareos, cefaleas, aumento de transaminasas hepáticas, aumento de lípidos (LDL y HDL).

Ocasionales a raras, pero importantes: reactivación de herpes zóster, infecciones graves incluyendo patógenos oportunistas y reactivación de tuberculosis, tromboembolia venosa (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar), eventos cardiovasculares (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular), tumores malignos incluyendo linfoma y carcinoma cutáneo.

Importante, Advertencia de Seguridad EMA 2023: la clase de inhibidores JAK está bajo vigilancia de seguridad elevada. En pacientes con factores de riesgo cardiovascular (hipertensión, obesidad, hiperlipidemia, antecedentes de tabaquismo, diabetes, eventos cardiovasculares previos), tumor maligno conocido en el historial o edad avanzada, filgotinib debe usarse solo cuando falten alternativas terapéuticas.

Interacciones

• Otros fármacos inmunosupresores (biológicos, otros inhibidores JAK, glucocorticoides a dosis altas): riesgo de infección aditivo, evitar combinación
• Vacunas vivas: contraindicadas durante el tratamiento
• Rifampicina y otros inductores potentes de CYP3A4: niveles reducidos de filgotinib, posible pérdida de eficacia
• Probenecida: filgotinib se excreta por OAT3; interacción clínicamente relevante raramente descrita, pero a tener en cuenta
• Metotrexato: la combinación es posible y se ha evaluado en estudios, tener en cuenta hepatotoxicidad aditiva

Advertencias Especiales

Embarazo: contraindicado porque filgotinib mostró daño testicular en animales en estudios preclínicos. Anticoncepción segura durante y al menos una semana después del fin del tratamiento. En hombres, actualmente no se recomienda el tratamiento para la fase reproductiva, una discusión con el reumatólogo tratante es aconsejable.

Antes de comenzar el tratamiento: cribado de tuberculosis (prueba IGRA, radiografía de tórax), serología de hepatitis B y C, prueba del VIH, verificar vacunaciones actuales, estado de lípidos y hemograma como valores basales.

Monitorización: hemograma y transaminasas hepáticas a las cuatro y doce semanas, estado de lípidos a las doce semanas, posteriormente de forma individualizada. Los pacientes deben ser informados sobre síntomas de infecciones inusuales, signos de trombosis y síntomas de alerta cardiovascular.

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Preguntas Frecuentes

Fuentes

• EMA, Jyseleca (Filgotinib) EPAR
• DGRh Leitlinie Rheumatoide Arthritis
• Gelbe Liste, Filgotinib Wirkstoffprofil
• BfArM, Rote Hand Brief JAK Inhibitoren 2023