Pérampanel (Fycompa) : Premier Antagoniste du Récepteur AMPA de Première Classe pour l'Épilepsie
Le pérampanel (nom commercial Fycompa) est le premier médicament antiépileptique approuvé agissant spécifiquement par antagonisme non compétitif des récepteurs glutamatergiques de type AMPA. Ce mécanisme d'action genuinement nouveau distingue le pérampanel de tous les médicaments antiépileptiques disponibles précédemment. En ciblant le système glutamatergique excitateur plutôt que le système GABA inhibiteur ou les canaux ioniques, le pérampanel fournit une nouvelle approche thérapeutique importante pour l'épilepsie résistante aux médicaments.
Une caractéristique distinctive du profil clinique du pérampanel est sa charge d'effets indésirables psychiatriques, notamment l'irritabilité, l'agressivité et l'hostilité, qui a conduit à un avertissement de boîte noire de la FDA pour les réactions psychiatriques et comportementales graves. Sa demi-vie d'environ 105 heures soutient une dosification une fois par jour au coucher.
Mécanisme d'action
Le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur dans le SNC des mammifères. Les récepteurs AMPA (acide alpha-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique) sont des récepteurs ionotropes du glutamate médiateurs de la transmission synaptique excitatrice rapide. Le pérampanel est un antagoniste sélectif et non compétitif des récepteurs AMPA : il se lie à un site sur le récepteur AMPA distinct du site de liaison du glutamate, produisant un changement conformationnel qui empêche le récepteur de s'ouvrir en réponse à la liaison du glutamate, quelle que soit la concentration de glutamate. En réduisant la neurotransmission excitatrice médiée par les récepteurs AMPA, le pérampanel diminue l'hyperexcitabilité neuronale et la probabilité de décharge synchrone requise pour la génération des crises.
Indications
Le pérampanel est indiqué comme thérapie adjuvante chez les patients âgés de 4 ans et plus souffrant d'épilepsie. Il est approuvé pour deux types de crises : les crises focales (crises à début partiel) avec ou sans généralisation secondaire ; et les crises tonico-cloniques généralisées primaires (CTCGP). Cette extension d'indication aux CTCGP était basée sur l'essai STUDY 332 qui a démontré une réduction significative de la fréquence des CTCGP.
Posologie et administration
Le pérampanel est pris une fois par jour au coucher, utilisant sa longue demi-vie pour maintenir des concentrations plasmatiques stables tout au long de la journée tout en concentrant les effets indésirables SNC (vertiges, sédation) pendant le sommeil. La dose de départ recommandée pour les adultes et les adolescents non traités par des médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques est de 2 mg une fois par jour au coucher, titrée par paliers de 2 mg à des intervalles hebdomadaires ou bimensuels selon la tolérance, vers une dose efficace généralement entre 4 et 12 mg par jour.
Effets indésirables
Les étourdissements sont l'effet indésirable le plus fréquent du pérampanel et sont dose-dépendants. La somnolence et la fatigue sont également fréquemment rapportées. Les troubles de l'équilibre, notamment la marche instable et l'ataxie, peuvent être limitants aux doses plus élevées. Les effets indésirables neuropsychiatriques les plus importants et distinctifs du pérampanel sont l'irritabilité, l'hostilité, l'agressivité et la colère, rapportés dans une proportion significative de patients. La FDA a émis un avertissement de boîte noire pour les réactions psychiatriques et comportementales graves avec le pérampanel.
Interactions
Le pérampanel est métabolisé principalement par le CYP3A4. Les médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques (MEAIs), qui sont de puissants inducteurs du CYP3A4, réduisent substantiellement les concentrations plasmatiques de pérampanel, nécessitant des doses plus élevées pour atteindre l'effet thérapeutique. Le pérampanel peut interagir avec les contraceptifs hormonaux, potentiellement réduisant leur efficacité contraceptive à des doses élevées de pérampanel (12 mg par jour). Les dépresseurs du SNC incluant l'alcool potentialisent significativement les effets SNC du pérampanel.
Remarques particulières
Les effets indésirables psychiatriques du pérampanel nécessitent une sélection soigneuse des patients et une surveillance étroite tout au long du traitement. Les patients et leurs familles ou aidants doivent recevoir des conseils explicites sur le risque de changements comportementaux. Le contenu de l'avertissement de boîte noire de la FDA pour les réactions psychiatriques et comportementales graves est un élément de divulgation obligatoire aux États-Unis. La demi-vie longue du pérampanel signifie que les changements de concentration après des ajustements de dose prennent du temps à se stabiliser.
Sujets connexes
Questions fréquentes
Qu'est-ce qui rend le pérampanel unique par rapport aux autres médicaments antiépileptiques ?
Le pérampanel est le premier et actuellement le seul médicament antiépileptique agissant par antagonisme sélectif et non compétitif des récepteurs ionotropes du glutamate de type AMPA. Tous les autres médicaments antiépileptiques approuvés fonctionnent par des mécanismes différents : bloqueurs des canaux sodiques, amplificateurs du GABA, modulateurs des canaux calciques, modulateurs de la protéine SV2A ou ouvreurs des canaux potassiques. En ciblant la voie de neurotransmission excitatrice primaire par le blocage des récepteurs AMPA, le pérampanel fournit une approche mécanistiquement complémentaire qui peut obtenir un contrôle des crises chez les patients qui n'ont pas répondu à des médicaments fonctionnant par d'autres mécanismes.
Pourquoi le pérampanel est-il pris au coucher plutôt que le matin ?
Le pérampanel a une demi-vie plasmatique très longue d'environ 105 heures, permettant une dosification une fois par jour. Malgré la longue demi-vie, il y a toujours une concentration plasmatique de pointe se produisant quelques heures après chaque dose. Les effets indésirables cliniquement les plus pertinents du pérampanel, notamment les étourdissements, la somnolence et l'ataxie, corrèlent avec la concentration plasmatique de pointe. En prenant le pérampanel au coucher, la concentration de pointe se produit pendant le sommeil, où les effets SNC sont sans conséquences pour le fonctionnement quotidien et la sécurité.
Comment les changements comportementaux pendant la thérapie par pérampanel doivent-ils être pris en charge ?
Les changements comportementaux incluant l'irritabilité, l'hostilité, la colère et l'agressivité sont parmi les effets indésirables les plus importants à surveiller pendant le traitement par pérampanel. Si un patient ou ses proches rapportent des changements de personnalité, une colère accrue, de l'irritabilité envers les autres ou un comportement menaçant, ces symptômes doivent être rapidement évalués. Une irritabilité légère peut être gérée en réduisant la dose de pérampanel d'un palier. Des changements comportementaux plus sévères nécessitent généralement une réduction plus substantielle de la dose ou une interruption complète du pérampanel.
Sources
- French JA et al. Pérampanel adjuvant pour les crises partielles réfractaires. Neurology. 2012.
- EMA : Fycompa (pérampanel) Résumé des caractéristiques du produit, version en vigueur.