Itraconazol: Eficacia en infecciones fúngicas

Itraconazol (nombres comerciales Sempera, Itracol así como genéricos) es un antifúngico triazol con amplio espectro de actividad frente a levaduras, hongos filamentosos y hongos dimórficos. En Alemania se encuentra establecido desde los años 1990 y está autorizado para varias indicaciones, desde micosis cutáneas superficiales hasta infecciones fúngicas invasivas como aspergilosis y esporotricosis. Itraconazol está disponible en forma de cápsulas duras, solución oral y preparación intravenosa. La selección correcta de la forma farmacéutica es clínicamente importante, porque la biodisponibilidad y los niveles terapéuticos difieren considerablemente.

La sustancia tiene un perfil farmacológico exigente. Inhibe fuertemente CYP3A4 y la glucoproteína P, lo que provoca numerosas interacciones clínicamente relevantes. Además, la absorción y los niveles séricos de itraconazol dependen fuertemente de la acidez gástrica. Quienes toman inhibidores de la bomba de protones o tienen una producción ácida reducida se benefician de la solución oral en lugar de las cápsulas, porque la solución se absorbe de forma más independiente del pH.

Mecanismo de acción

Itraconazol inhibe la enzima fúngica lanosterol 14 alfa demetilasa, una enzima dependiente del citocromo P450 que es crucial para la síntesis de ergosterol. El ergosterol es el componente principal de la membrana celular de los hongos y es esencial para su estabilidad. Al inhibir la síntesis de ergosterol, se acumulan precursores de esteroles tóxicos, la membrana se vuelve permeable y el crecimiento de hongos se detiene. En levaduras, itraconazol actúa de forma fungistática, en Aspergillus a menudo también fungicida.

Itraconazol actúa contra un amplio espectro: especies de Candida incluyendo muchas cepas no albicans, Aspergillus, Cryptococcus, dermatofitos, Histoplasma, Blastomyces y Sporothrix. Las debilidades existen en Candida glabrata y C. krusei, así como en algunas cepas de Aspergillus con sensibilidad reducida. El perfil farmacocinético es complejo: la vida media es de aproximadamente 21 horas, el metabolito activo hidroxiitraconazol prolonga la duración de la acción efectiva.

La biodisponibilidad oral en cápsulas duras depende mucho de una situación ácida gástrica y de la ingesta simultánea de una comida rica en calorías. La solución oral se absorbe mejor en ayunas y alcanza niveles plasmáticos más altos. Itraconazol se distribuye bien en los tejidos incluyendo piel, uñas y pulmones, menos bien en el sistema nervioso central. El metabolismo es principalmente hepático a través de CYP3A4.

Indicaciones

• Onicomicosis (hongo de las uñas) causada por dermatofitos o Candida, terapia pulsátil establecida
• Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea pedis en presentaciones extensas o recurrentes
• Pitiriasis versicolor en lesiones extensas
• Candidiasis vulvovaginal en forma recurrente, complementaria a la terapia tópica
• Aspergilosis, tanto invasiva como pulmonar crónica, frecuentemente como terapia secuencial después de voriconazol
• Histoplasmosis, blastomicosis, esporotricosis, principalmente en medicina de viajes y en viajeros de áreas endémicas
• Profilaxis en pacientes inmunodeprimidos, por ejemplo después de trasplante de células madre, decisión individualizada

Itraconazol no es la primera opción en sepsis por Candida (aquí equinocandinas como caspofungina) ni en aspergilosis del SNC (voriconazol preferido por mejor penetración en LCR).

Dosificación y administración

Onicomicosis: Terapia pulsátil con 200 mg dos veces al día durante siete días, seguida de una pausa de tres semanas. Dos a tres pulsos para uñas de las manos, tres a cuatro pulsos para uñas de los pies. Alternativamente, terapia continua con 200 mg diarios durante 6 a 12 semanas.

Tinea corporis y cruris: 100 mg dos veces al día durante 7 a 15 días, dependiendo de la extensión.

Candidiasis vulvovaginal: 200 mg dos veces al día durante un día, en presentaciones recurrentes esquemas de terapia más prolongados según resistencia.

Aspergilosis invasiva: 200 mg dos veces al día oral o intravenoso, en la fase aguda frecuentemente 600 mg al día. La duración de la terapia es de varias semanas a meses, dependiendo de la respuesta y el estado inmunológico.

Administración de cápsulas duras: con una comida rica en calorías, porque la acidez gástrica y la grasa mejoran la absorción. Preferiblemente no combinar con inhibidores ácidos.

Administración de solución oral: en ayunas, al menos una hora antes o dos horas después de una comida, porque la absorción es más independiente del pH.

Insuficiencia renal: en terapia oral generalmente sin ajuste de dosis. La solución intravenosa con vehículo ciclodextrina está contraindicada en función renal reducida (eGFR menor a 30) debido a la acumulación del material vehículo.

Insuficiencia hepática: precaución, reducción de dosis en alteración moderada, en disfunción hepática grave considerar alternativas.

Efectos secundarios

Frecuentes: náuseas, dolor abdominal, diarrea, cefalea, erupciones cutáneas, prurito.

Ocasionales: elevación de transaminasas hepáticas, edemas, hipertensión, hipercaliemia, hipocaliemia, vértigo, fatiga.

Raros, pero relevantes: hepatotoxicidad hasta insuficiencia hepática aguda, insuficiencia cardíaca congestiva especialmente en pacientes con enfermedad cardíaca previa, edema pulmonar. Itraconazol tiene una advertencia Black Box cuando se usa en onicomicosis, que no debe usarse en pacientes con insuficiencia cardíaca o antecedentes de la misma.

Endocrinos: inhibición de la síntesis de hormona esteroide con posibles efectos en cortisol, aldosterona y hormonas sexuales.

Cardíaco: prolongación del QT, especialmente en combinación con otras sustancias que prolongan el QT o alteraciones electrolíticas.

Reacciones alérgicas: raramente síndrome de Stevens Johnson, síndrome DRESS, anafilaxia.

Interacciones

• Sustratos de CYP3A4 (estatinas como simvastatina o atorvastatina, antagonistas de calcio, inmunodepresores como tacrolimús o sirolimús, algunos oncológicos): los niveles aumentan significativamente, riesgo de toxicidad, eventualmente ajuste de dosis o cambio de terapia.
• Anticoagulantes orales directos (apixabán, rivaroxabán, edoxabán): aumento de niveles por inhibición de CYP3A4 y glucoproteína P, riesgo aumentado de sangrado, combinación crítica.
• Fármacos que prolongan el QT (metadona, amiodarona, citalopram, domperidona, algunos macrólidos): prolongación acumulativa del QT con riesgo de torsade de pointes.
• Inhibidores ácidos (inhibidores de la bomba de protones, bloqueadores H2, antiácidos): reducen la absorción de cápsulas de itraconazol. Cambiar a solución oral o combinar con bebida ácida.
• Inductores de CYP3A4 (rifampicina, fenitoína, carbamazepina, hipérico, efavirenz): disminuyen los niveles de itraconazol, frecuentemente fracaso terapéutico, evitar combinación si es posible.
• Alcaloides del cornezuelo, pimozida, quinidina, cisaprida, astemizol, terfenadina: contraindicados por riesgo de arritmias graves.
• Glucocorticoides: posible aumento de niveles, riesgo aditivo de Cushing con medicación concomitante prolongada.

Advertencias especiales

Embarazo: Itraconazol puede ser teratogénico y está contraindicado en onicomicosis y otras indicaciones no potencialmente mortales. En infecciones fúngicas potencialmente mortales, evaluación individual de riesgo-beneficio. Las mujeres en edad fértil requieren anticoncepción confiable durante la terapia y al menos dos meses después. Lactancia: Paso a la leche materna, lactancia durante terapia no recomendada.

Niños: Datos limitados, uso en indicación pediátrica solo en centros especializados.

Pacientes mayores: Por riesgos de insuficiencia cardíaca congestiva y prolongación del QT, cuidadosa anamnesis y ECG antes de la terapia.

Antes del inicio de la terapia: Anamnesis, ECG, función hepática y renal, electrolitos. En pacientes con factores de riesgo, monitorización farmacocinética de los niveles plasmáticos, especialmente en aspergilosis.

Terapia prolongada de onicomicosis: Los pacientes se benefician adicionalmente de una buena higiene de pies, secado entre los dedos, calzado transpirable e intercambio de zapatos. Sin estas medidas, las recaídas son frecuentes.

Estilo de vida: sin abuso de alcohol durante la terapia, porque el riesgo de hepatotoxicidad aumenta. Pacientes con diabetes se benefician de un buen control metabólico, porque las infecciones fúngicas recurrentes pueden ser una indicación de valores fuera de control.

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Preguntas frecuentes

Fuentes

• Gelbe Liste, Perfil de sustancia activa itraconazol
• BfArM, Instituto Federal para Medicamentos y Productos Médicos
• AWMF, Directrices sobre infecciones fúngicas invasivas y onicomicosis
• ECIL, Conferencia Europea sobre Infecciones en Leucemia