Isoniazida: Antituberculostático de primera línea contra Mycobacterium tuberculosis
La isoniazida (INH) se ha utilizado desde 1952 y sigue siendo uno de los cuatro antituberculostáticos de primera línea indispensables junto con rifampicina, etambutol y pirazinamida. A pesar de los grandes avances en el tratamiento de la tuberculosis multirresistente, la INH sigue siendo un pilar central de la lucha mundial contra la tuberculosis gracias a su buena eficacia, disponibilidad oral y costes de tratamiento relativamente bajos. Según datos de la Organización Mundial de la Salud, aproximadamente diez millones de personas se infectan anualmente con Mycobacterium tuberculosis, mientras que en Alemania se notifican aproximadamente entre cuatro y cinco mil casos anualmente.
La sustancia se comercializa bajo los nombres comerciales Isozid, INH y en combinaciones fijas como Rifater (RHZ) y Rifinah (RH). La INH actúa de manera bactericida sobre micobacterias en división y bacteriostática sobre microorganismos latentes. Este doble mecanismo la hace ideal tanto para el tratamiento activo de la tuberculosis como para el tratamiento de la infección tuberculosa latente (ITBL).
Mecanismo de acción
La isoniazida es una profármaco que se activa mediante la enzima micobacteriana KatG (una catalasa peroxidasa) en una forma activa reactiva. Esta inhibe las enzimas InhA y KasA, ambas esenciales para la síntesis de ácidos micolicos. Los ácidos micolicos son ácidos grasos de cadena larga característicos de la pared celular micobacteriana, sin ellos una pared celular intacta no es posible.
Esto explica dos propiedades clínicamente importantes. En primer lugar, la INH actúa de manera selectiva sobre micobacterias, ya que otras bacterias y células humanas no poseen ni KatG ni el sistema de ácido micolico. En segundo lugar, las resistencias surgen principalmente por mutaciones en katG (resistencia de alto grado a INH) o en el promotor inhA (niveles de resistencia más bajos con resistencia cruzada a etionamida). Por lo tanto, la tuberculosis siempre se trata con multiterapia para evitar el desarrollo de resistencias.
Farmacocinéticamente, la INH se absorbe rápida y casi completamente después de la administración oral. Su metabolismo es hepático a través de la N acetiltransferasa 2 (NAT2). Debido a un polimorfismo genético, se distingue entre acetiladores rápidos y lentos con implicaciones clínicas para la eficacia y toxicidad.
Indicaciones
- Tuberculosis pulmonar activa: Tratamiento estándar 2 meses esquema de cuatro fármacos (RHZE) más 4 meses RH
- Tuberculosis extrapulmonar activa: Ganglios linfáticos, pleura, hueso, genital; tuberculosis meníngea 9 a 12 meses
- Infección tuberculosa latente (ITBL): 6 o 9 meses de monoterapia con INH, alternativamente 3 meses INH más rifapentina (3HP)
- Profilaxis post-exposición: En contacto cercano con casos abiertos de TB, especialmente niños menores de 5 años e inmunodeprimidos
- Coinfección VIH/TB: INH es componente central, considerar interacciones con TAR
Dosificación y administración
Adultos: 5 mg/kg de peso corporal (máximo 300 mg) una vez al día por vía oral, idealmente una hora antes o dos horas después de una comida, ya que los alimentos retrasan la absorción. Niños: 10 mg/kg (rango 7 a 15 mg/kg, máximo 300 mg).
Infección latente: Adultos 5 mg/kg diarios (máximo 300 mg) durante seis a nueve meses. Insuficiencia renal: No se requiere ajuste de dosis, la INH no se elimina significativamente por vía renal. Insuficiencia hepática grave: Contraindicada o con máxima precaución y seguimiento exhaustivo.
Suplementación de piridoxina (vitamina B6): 25 a 50 mg diarios por vía oral en paralelo con INH, especialmente en grupos de riesgo como mujeres embarazadas, lactantes, diabéticos, pacientes con insuficiencia renal crónica, VIH o personas desnutridas. La piridoxina previene la neuropatía periférica causada por el agotamiento de vitamina B6 inducido por INH.
Efectos adversos
Frecuentes: Aumento de transaminasas hepáticas (10 a 20 por ciento), generalmente leve y reversible; neuropatía periférica (hormigueo en las piernas, ardor, especialmente en acetiladores lentos y desnutrición); erupción cutánea, náuseas, fatiga.
Ocasionalmente hasta raramente: Hepatitis (clínicamente relevante en 0,5 a 2 por ciento), en casos excepcionales insuficiencia hepática fulminante especialmente en mayores de 35 años, mujeres post parto, consumo de alcohol o coinfección por hepatitis B/C. Neuritis óptica, convulsiones, síndrome similar a lupus eritematoso con ANA positivos, efectos hematológicos (anemia, trombocitopenia).
Importante: Los pacientes bajo INH deben estar atentos a síntomas de alerta: náuseas durante varios días, orina oscura, ictericia, fatiga persistente. En caso de sospecha, se debe informar inmediatamente al médico y se puede interrumpir la terapia.
Interacciones
- Fenitoína y carbamazepina: La INH inhibe CYP2C9 y CYP2C19, aumentando los niveles y toxicidad de estos antiepilépticos
- Paracetamol: Hepatotoxicidad aumentada, especialmente con consumo crónico de alcohol
- Antiácidos: Reducen la absorción de INH, administrar con intervalo de dos horas
- Alimentos ricos en tiramina (queso envejecido, vino tinto): Raramente crisis hipertensiva, ya que la INH tiene una débil inhibición de MAO
- Disulfiram: Posibles reacciones psicóticas
- Teofilina: Niveles aumentados
- Alcohol: Aumenta significativamente el riesgo de hepatotoxicidad
Consideraciones especiales
Embarazo: Cuando hay tuberculosis activa hay indicación de tratamiento, ya que la TB no tratada es más peligrosa para la madre y el feto que los medicamentos. La INH es uno de los antituberculostáticos mejor estudiados en el embarazo, la suplementación con piridoxina es obligatoria. Lactancia: El tratamiento es posible, el lactante debe recibir piridoxina.
Estado de acetilador: Los acetiladores rápidos tienen niveles más bajos de INH y pueden requerir dosis más altas, los acetiladores lentos tienen niveles más altos y son más propensos a neuropatía y hepatotoxicidad. La genotipificación no se realiza rutinariamente en Alemania, pero puede ser útil en caso de efectos adversos repetidos.
Cumplimiento: El tratamiento de la tuberculosis fracasa principalmente por incumplimiento. La terapia directamente supervisada (DOT, directly observed therapy) es recomendada por el RKI para pacientes con situación social desfavorable o riesgo de incumplimiento.
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- Levofloxacina, reserva para TB-MDR
Preguntas frecuentes
¿Por qué recibo vitamina B6 adicional?
La INH se une a la piridoxina (vitamina B6) y acelera su eliminación. Sin suplementación, corre el riesgo de neuropatía periférica, que se manifiesta como hormigueo, ardor y entumecimiento en manos y pies. 25 a 50 mg de piridoxina diaria lo previenen de manera confiable y es el estándar en Alemania.
¿Cuánto tiempo dura el tratamiento de la tuberculosis?
El tratamiento estándar de la tuberculosis no complicada dura seis meses, dos meses de esquema de cuatro fármacos (RHZE) y cuatro meses de esquema de dos fármacos (RH). La meningitis tuberculosa y la tuberculosis ósea generalmente se tratan durante nueve a doce meses. La terminación prematura es la causa más común del desarrollo de resistencia.
¿Puedo beber alcohol bajo tratamiento con INH?
El alcohol aumenta significativamente la hepatotoxicidad de la INH y debe evitarse durante todo el tratamiento. Incluso después de completar el tratamiento, la precaución es aconsejable hasta que las transaminasas hepáticas vuelvan a la normalidad.
¿Qué es la tuberculosis latente y por qué se trata?
En la infección tuberculosa latente, las micobacterias están presentes en el cuerpo pero inactivas, el paciente no es contagioso y no tiene síntomas. Aproximadamente el cinco a diez por ciento de estas personas desarrollan tuberculosis activa durante su vida. El tratamiento con INH (seis a nueve meses) reduce este riesgo en aproximadamente 60 a 90 por ciento. Se recomienda especialmente en inmunodeprimidos, VIH positivos, convertidores recientes y contactos.
Fuentes
- Instituto Robert Koch, Reporte de tuberculosis en Alemania
- Directrices consolidadas de la OMS sobre tuberculosis
- Guía AWMF S2k, Tuberculosis en adultos
- Gelbe Liste, Perfil del fármaco isoniazida
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