Itraconazol : Efficacité dans les infections fongiques

L'itraconazol (noms commerciaux Sempera, Itracol ainsi que génériques) est un antifongique de la classe des triazoles présentant un large spectre d'action contre les levures, les moisissures et les champignons dimorphes. En Allemagne, il est établi depuis les années 1990 et autorisé pour plusieurs indications, allant des mycoses cutanées superficielles aux infections fongiques invasives telles que l'aspergillose et la sporotrichose. L'itraconazol est disponible sous forme de capsules dures, de solution orale et de préparation intraveineuse. Le choix correct de la forme pharmaceutique est cliniquement important, car la biodisponibilité et les taux thérapeutiques diffèrent considérablement.

La substance présente un profil pharmacologique exigeant. Elle inhibe fortement le CYP3A4 et la P-glycoprotéine, ce qui entraîne de nombreuses interactions cliniquement pertinentes. De plus, l'absorption et les taux d'efficacité de l'itraconazol dépendent fortement de l'acidité gastrique. Les patients prenant des inhibiteurs de la pompe à protons ou présentant une production d'acide réduite bénéficient de la solution orale plutôt que des capsules, car la solution est absorbée de manière moins dépendante du pH.

Mécanisme d'action

L'itraconazol inhibe l'enzyme fongique lanostérol 14-alpha-déméthylase, une enzyme dépendante du cytochrome P450, qui est essentielle à la synthèse de l'ergostérol. L'ergostérol est le composant principal de la membrane cellulaire fongique et est essentiel à sa stabilité. En inhibant la synthèse de l'ergostérol, les précurseurs stéroliques toxiques s'accumulent, la membrane devient perméable et la croissance fongique s'arrête. Chez les levures, l'itraconazol agit de manière fongistatique, tandis que chez Aspergillus, il agit souvent aussi de manière fongicide.

L'itraconazol agit contre un large spectre : les espèces de Candida, y compris de nombreuses souches non-albicans, Aspergillus, Cryptococcus, les dermatophytes, Histoplasma, Blastomyces et Sporothrix. Des faiblesses existent avec Candida glabrata et C. krusei ainsi qu'avec certaines souches d'Aspergillus présentant une sensibilité réduite. Le profil pharmacocinétique est complexe : la demi-vie est d'environ 21 heures, le métabolite actif hydroxyitraconazol prolonge la durée d'action effective.

La biodisponibilité orale est fortement dépendante d'une situation d'acidité gastrique chez les capsules dures et de la prise simultanée d'un repas riche en calories. La solution orale est mieux absorbée à jeun et atteint des taux plasmatiques plus élevés. L'itraconazol se distribue bien dans les tissus, y compris la peau, les ongles et les poumons, mais moins bien dans le système nerveux central. Le métabolisme s'effectue principalement au niveau hépatique via CYP3A4.

Indications

• Onychomycose (mycose des ongles) due aux dermatophytes ou à Candida, thérapie pulsée établie
• Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea pedis dans les évolutions étendues ou récidivantes
• Pityriasis versicolor avec lésion étendue
• Candidose vulvovaginale dans la forme récidivante, en complément du traitement topique
• Aspergillose, à la fois invasive et chronique pulmonaire, souvent en tant que thérapie séquentielle après voriconazole
• Histoplasmose, Blastomycose, Sporotrichose, principalement en médecine des voyages et chez les voyageurs en provenance de zones endémiques
• Prophylaxie chez les patients immunosupprimés, par exemple après une transplantation de cellules souches, décidée individuellement

L'itraconazol n'est pas le traitement de premier choix dans la septicémie à Candida (ici les échinocandines comme la caspofungine) et dans l'aspergillose du SNC (voriconazole préféré en raison d'une meilleure pénétration dans le liquide céphalorachidien).

Dosage et administration

Onychomycose : Thérapie pulsée à 200 mg deux fois par jour pendant sept jours, suivie d'une pause de trois semaines. Deux à trois cycles pour les ongles des doigts, trois à quatre cycles pour les ongles des orteils. Alternativement, un traitement continu à 200 mg par jour pendant 6 à 12 semaines.

Tinea corporis et cruris : 100 mg deux fois par jour pendant 7 à 15 jours, selon l'étendue.

Candidose vulvovaginale : 200 mg deux fois par jour pendant un jour, dans les évolutions récidivantes, des schémas thérapeutiques plus longs selon la résistance.

Aspergillose invasive : 200 mg deux fois par jour par voie orale ou intraveineuse, souvent 600 mg par jour en phase aiguë. La durée du traitement est de plusieurs semaines à mois, selon la réponse et le statut immunitaire.

Administration des capsules dures : avec un repas riche en calories, car l'acidité gastrique et les graisses améliorent l'absorption. Éviter autant que possible de les combiner avec des inhibiteurs d'acide.

Administration de la solution orale : à jeun, au moins une heure avant ou deux heures après un repas, car l'absorption est moins dépendante du pH.

Insuffisance rénale : dans le traitement oral, généralement aucune adaptation posologique. La solution intraveineuse avec le vecteur cyclodextrine est contre-indiquée en cas de fonction rénale réduite (DFG inférieure à 30) en raison de l'accumulation du matériel vecteur.

Insuffisance hépatique : Prudence, réduction de la dose en cas d'insuffisance modérée, envisager des alternatives en cas de trouble grave de la fonction hépatique.

Effets indésirables

Fréquent : Nausées, douleurs abdominales, diarrhée, céphalées, rash cutané, prurit.

Occasionnel : Augmentation des transaminases hépatiques, œdèmes, hypertension, hyperkaliémie, hypokaliémie, vertiges, fatigue.

Rare, mais pertinent : Hépatotoxicité pouvant aller jusqu'à l'insuffisance hépatique aiguë, insuffisance cardiaque congestive, particulièrement chez les patients ayant des antécédents cardiaques, œdème pulmonaire. L'itraconazol porte un avertissement Black Box en cas d'utilisation dans l'onychomycose, indiquant qu'il ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance cardiaque ou ayant des antécédents de celle-ci.

Endocrinien : Inhibition de la synthèse des hormones stéroïdes avec des effets possibles sur le cortisol, l'aldostérone et les hormones sexuelles.

Cardiaque : Prolongation de l'intervalle QT, notamment en association avec d'autres substances prolongeant l'intervalle QT ou des troubles électrolytiques.

Réactions allergiques : Rarement syndrome de Stevens Johnson, syndrome DRESS, anaphylaxie.

Interactions

• Substrats du CYP3A4 (statines comme la simvastatine ou l'atorvastatine, antagonistes du calcium, immunosuppresseurs comme le tacrolimus ou le sirolimus, certains oncologiques) : les taux augmentent considérablement, risque de toxicité, adaptation posologique ou changement de traitement si nécessaire.
• Anticoagulants oraux directs (apixaban, rivaroxaban, édoxaban) : augmentation des taux par inhibition du CYP3A4 et de la P-glycoprotéine, risque de saignement accru, association critique.
• Substances prolongeant l'intervalle QT (méthadone, amiodarone, citalopram, dompéridone, certains macrolides) : prolongation cumulative de l'intervalle QT avec risque de torsade de pointes.
• Inhibiteurs d'acide (inhibiteurs de la pompe à protons, bloqueurs H2, antacides) : réduisent l'absorption des capsules d'itraconazol. Basculer vers la solution orale ou combiner avec une boisson acide.
• Inducteurs du CYP3A4 (rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, millepertuis, éfavirenz) : abaissent les taux d'itraconazol, souvent échec thérapeutique, combinaison à éviter si possible.
• Alcaloïdes de l'ergot, pimozide, quinidine, cisapride, astémizole, terfénadine : contre-indiqués en raison du risque d'arythmies graves.
• Glucocorticoïdes : augmentation possible des taux, risque additionnel de syndrome de Cushing lors d'une co-médication prolongée.

Remarques particulières

Grossesse : L'itraconazol peut avoir un effet tératogène et est contre-indiqué dans l'onychomycose et autres indications non menaçantes pour la vie. En cas d'infection fongique menaçant la vie, une évaluation individuelle du rapport bénéfice-risque s'impose. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception fiable pendant le traitement et au moins deux mois après. Allaitement : Passage dans le lait maternel, allaitement sous traitement non recommandé.

Enfants : Données limitées, utilisation dans une indication pédiatrique uniquement dans des centres spécialisés.

Patients âgés : En raison des risques d'insuffisance cardiaque congestive et de prolongation de l'intervalle QT, un antécédent médical soigneux et un ECG avant le traitement.

Avant le début du traitement : Antécédents médicaux, ECG, valeurs hépatiques et rénales, électrolytes. Chez les patients présentant des facteurs de risque, surveillance thérapeutique des taux plasmatiques, particulièrement dans l'aspergillose.

Traitement prolongé de l'onychomycose : Les patients bénéficient en outre d'une bonne hygiène des pieds, du séchage entre les orteils, de chaussures respirantes et du changement de chaussures. Sans ces mesures, les récidives sont fréquentes.

Mode de vie : Pas d'abus d'alcool pendant le traitement, car le risque d'hépatotoxicité augmente. Les patients diabétiques bénéficient d'une bonne maîtrise du métabolisme, car les infections fongiques récidivantes peuvent être le signe de valeurs mal contrôlées.

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Questions fréquemment posées

Sources

• Gelbe Liste, Profil du principe actif Itraconazol
• BfArM, Institut fédéral allemand des médicaments et des dispositifs médicaux
• AWMF, Directives relatives aux infections fongiques invasives et à l'onychomycose
• ECIL, Conférence européenne sur les infections en leucémie