Ruxolitinib
Inhibidor de JAK 1 y JAK 2 en hematología y dermatología
Ruxolitinib es un inhibidor oral de las Janus cinasas JAK 1 y JAK 2 que Novartis introdujo en la UE en 2012 como Jakavi. Inicialmente autorizado para el tratamiento de la mielofibrosis, su espectro de indicaciones se amplió con los años a la policitemia vera (PV) y a la enfermedad injerto contra huésped (EICH) aguda y crónica refractarias a corticoides. Desde 2022 se dispone además de una formulación tópica (crema Opzelura) para el tratamiento del vitíligo y de la dermatitis atópica.
En hematología, ruxolitinib ha transformado radicalmente el tratamiento de la mielofibrosis. Antes de su autorización, la reducción del tamaño del bazo y el alivio sintomático en esta enfermedad progresiva de la médula ósea apenas eran posibles con medicamentos. Los estudios COMFORT I y COMFORT II documentaron una reducción significativa del tamaño del bazo, una mejora de los síntomas constitucionales y una tendencia a la ventaja en supervivencia. Para la EICH y el vitíligo existen también estudios de registro robustos (REACH 2 y 3, TRuE V1 y V2).
Mecanismo de acción
Las Janus cinasas JAK 1, JAK 2, JAK 3 y TYK 2 son tirosina cinasas intracelulares que median la vía de señalización de numerosas citocinas y factores de crecimiento. Tras la unión de la citocina al receptor, las JAK fosforilan factores de transcripción STAT, que migran al núcleo y regulan la expresión génica. En neoplasias mieloproliferativas como la mielofibrosis y la policitemia vera, esta vía de señalización está activada de forma constitutiva por la mutación JAK 2 V617F.
Ruxolitinib inhibe de forma reversible el sitio de unión del ATP de JAK 1 y JAK 2. La activación constitutiva en las células malignas se atenúa, la proliferación clonal disminuye y las citocinas inflamatorias se reducen. Las consecuencias clínicas son la reducción del tamaño del bazo y la mejora de la fatiga, la sudoración nocturna, el prurito y la saciedad precoz. No debe atribuirse a ruxolitinib una acción curativa sobre la enfermedad subyacente; su efecto es principalmente sintomático.
En la EICH, ruxolitinib interviene de forma moduladora en la tormenta de citocinas que, tras el trasplante de progenitores hematopoyéticos, activa las células inmunitarias del donante frente a los tejidos del receptor. La reducción del interferón γ, la interleucina 6 y otras citocinas alivia la inflamación en piel, hígado e intestino. En aplicación tópica para el vitíligo, la sustancia restablece la tolerancia inmunitaria frente a los melanocitos y favorece la repigmentación.
Indicaciones
- Mielofibrosis primaria y secundaria con sintomatología o esplenomegalia
- Policitemia vera ante respuesta insuficiente o intolerancia a hidroxiurea
- Enfermedad injerto contra huésped aguda y crónica refractaria a corticoides tras trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos, a partir de 12 años
- Vitíligo no segmentario en adultos y niños a partir de 12 años, en la cara y en el cuerpo, crema tópica (Opzelura)
- Dermatitis atópica moderada tópica (Opzelura), autorizada en algunos países
Dosificación y administración
Mielofibrosis: dosis inicial según la cifra de plaquetas. Con plaquetas superiores a 200000 por µl, 20 mg dos veces al día; con 100000 a 200000, 15 mg dos veces al día; con 50000 a 100000, 5 mg dos veces al día. Titulación de la dosis cada 2 a 4 semanas según efecto y toxicidad. Policitemia vera: dosis inicial de 10 mg dos veces al día, ajuste según hematocrito y síntomas. EICH aguda y crónica: 10 mg dos veces al día, ajuste de dosis según respuesta y tolerabilidad.
Crema Opzelura: dos veces al día en capa fina sobre las zonas afectadas, como máximo en el 10 por ciento de la superficie corporal. La duración del tratamiento hasta la mejoría clínica es de varios meses hasta un año, especialmente en el vitíligo. Tras la aplicación, lavarse las manos a fondo y no aplicar sobre piel inflamada o infectada.
Insuficiencia renal: en deterioro grave, reducción de dosis y monitorización estrecha. Insuficiencia hepática: en deterioro moderado a grave, reducción de dosis. Pacientes ancianos: no se ajusta la dosis únicamente por la edad, pero conviene prestar mayor atención al riesgo de infecciones y a los parámetros cardiovasculares.
Efectos adversos
Muy frecuentes: anemia, trombocitopenia, neutropenia, elevación de las enzimas hepáticas, infecciones urinarias, reactivación de herpes zóster, infecciones respiratorias.
Frecuentes: mareo, cefalea, hipertensión, aumento de peso, infecciones bacterianas y víricas, flatulencia, estreñimiento, elevación del colesterol.
Ocasionales a raros: infecciones oportunistas graves, incluida la reactivación de tuberculosis, neumonía por Pneumocystis, reactivación de hepatitis B, leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP, casos aislados), cáncer de piel incluido melanoma, tumores cutáneos no melanoma, eventos cardiovasculares, tromboembolias venosas, síndrome de abstinencia de ruxolitinib al suspenderlo bruscamente, con rebote de los síntomas mieloproliferativos.
Síndrome de abstinencia: al suspender ruxolitinib de forma brusca puede aparecer un cuadro grave de tormenta de citocinas con fiebre, escalofríos, fallo multiorgánico y un cuadro similar a sepsis. Por ello, al finalizar el tratamiento, ruxolitinib debe retirarse siempre de forma progresiva, típicamente a lo largo de 1 a 2 semanas, con tratamiento de apoyo con corticoides si resulta necesario.
Interacciones
- Inhibidores potentes de CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina, ritonavir): aumento marcado de los niveles plasmáticos de ruxolitinib, reducción de la dosis en un 50 por ciento
- Inhibidores duales de CYP3A4 y CYP2C9 (fluconazol): también se recomienda reducción de dosis
- Inductores de CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenitoína, hierba de San Juan): niveles plasmáticos reducidos; considerar aumento de dosis
- Vacunas con virus vivos (SPR, varicela, fiebre amarilla, zóster): contraindicadas durante el tratamiento; actualizar antes de iniciarlo
- Vacunas inactivadas: posibles; la respuesta inmunitaria puede estar parcialmente atenuada
- Otros inmunosupresores y biológicos: riesgo aditivo de infecciones; combinación solo en indicaciones especializadas seleccionadas
Precauciones especiales
Cribado antes del inicio del tratamiento: tuberculosis, serología de hepatitis B y C, hemograma, pruebas hepáticas, perfil lipídico, ECG, exclusión de infecciones activas. Revisar el estado vacunal y actualizar las vacunas con virus vivos antes del inicio.
Información de seguridad (Rote Hand) para los inhibidores de JAK de 2023: la EMA ha emitido para toda la clase de inhibidores de JAK una advertencia sobre aumento de eventos cardiovasculares, neoplasias malignas, tromboembolias e infecciones graves, especialmente en pacientes de riesgo (edad superior a 65 años, fumadores, antecedentes de cáncer). En ruxolitinib, en las indicaciones oncológicas mielofibrosis y policitemia vera, el beneficio supera claramente al riesgo; en la EICH y el vitíligo, la valoración individual es más importante.
Cribado de cáncer de piel: bajo tratamiento prolongado con ruxolitinib está aumentada la incidencia de tumores cutáneos no melanoma y de melanomas. Son importantes el cribado dermatológico anual, la fotoprotección sistemática y la biopsia precoz de las lesiones cutáneas sospechosas.
Embarazo: ruxolitinib está contraindicado. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces, también durante el uso tópico. Lactancia: no recomendada, tanto en la aplicación oral como en la tópica, por los datos sobre exposición sistémica.
Monitorización: hemograma cada 2 a 4 semanas durante los primeros meses y, después, mensual. Pruebas hepáticas, perfil lipídico y presión arterial con regularidad. Anamnesis de infecciones y exploración cutánea anual. Ante sospecha de tuberculosis activa, infección grave o alteración hematológica, pausar o interrumpir el tratamiento.
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Preguntas frecuentes
¿Cura ruxolitinib la mielofibrosis?
No. Ruxolitinib alivia síntomas como el aumento del bazo, la fatiga, la sudoración nocturna y el prurito, y en estudios puede prolongar la supervivencia global. Sin embargo, no elimina la enfermedad clonal subyacente. La única opción curativa en la mielofibrosis es el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos, y ruxolitinib puede servir como tratamiento puente hacia él.
¿Con qué rapidez actúa Opzelura en el vitíligo?
La primera repigmentación suele observarse entre los 3 y 6 meses. En los estudios se alcanza una mejoría significativa en la cara en el 30 a 50 por ciento de los pacientes a los 6 meses; en el cuerpo los resultados son más lentos. El tratamiento dura habitualmente 12 a 24 meses; los controles médicos regulares y la combinación con fototerapia UV pueden potenciar el efecto.
¿Por qué no puedo suspender ruxolitinib de forma brusca?
Al suspenderlo de forma brusca puede aparecer un cuadro de tormenta de citocinas con fiebre, escalofríos, disfunción orgánica y un cuadro similar a sepsis. Este fenómeno se denomina síndrome de abstinencia de ruxolitinib. Por ello debe retirarse de forma progresiva a lo largo de 1 a 2 semanas y, si es necesario, con soporte de corticoides. Esta regla se aplica también a las intervenciones quirúrgicas programadas y a las pausas terapéuticas.
¿Qué vacunas son seguras durante el tratamiento?
Las vacunas inactivadas, como las de la gripe, el neumococo, la COVID 19 y el VPH, son posibles y están expresamente recomendadas. La respuesta inmunitaria puede estar parcialmente atenuada, pero las dosis de refuerzo siguen siendo importantes. Las vacunas con virus vivos, como SPR, varicela, fiebre amarilla y la vacuna viva frente al zóster, están contraindicadas bajo ruxolitinib; revisarlas antes del inicio y actualizarlas.
Fuentes
- EMA, Jakavi (ruxolitinib) EPAR
- EMA, Opzelura crema de ruxolitinib EPAR
- AWMF, guías sobre neoplasias mieloproliferativas y vitíligo
- Gelbe Liste, perfil del principio activo ruxolitinib
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