Raloxifeno: Efecto como modulador selectivo de estrógenos

El raloxifeno (nombre comercial Evista y genéricos) es un modulador selectivo del receptor de estrógenos (SERM) que se utiliza para la prevención y tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica y para la reducción del riesgo de carcinoma de mama invasivo en mujeres posmenopáusicas con mayor riesgo. El raloxifeno tiene un efecto específico según el tejido: en hueso y metabolismo lipídico actúa de forma agonista como un estrógeno, mientras que en mama y endometrio actúa de forma antagonista como un antiestrogeno. Este efecto dual convierte al raloxifeno en una opción terapéutica atractiva para mujeres posmenopáusicas que desean protección ósea sin aumentar el riesgo de tumores dependientes de hormonas.

El raloxifeno fue aprobado en 1998 para el tratamiento de la osteoporosis y en 2007 para la prevención del carcinoma de mama. En comparación con la terapia de reemplazo hormonal clásica, el raloxifeno tiene la ventaja de no causar sangrado vaginal ni hiperplasia endometrial. En los grandes estudios MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation) y CORE se demostró que el raloxifeno reduce significativamente el riesgo de fracturas vertebrales y reduce el riesgo de carcinoma de mama. La terapia es una alternativa o complemento a los bifosfonatos y denosumab.

Mecanismo de acción

El raloxifeno es un derivado del benzotiofeno y actúa a través de la unión a receptores de estrógenos (ERα y ERβ). A diferencia del estradiol, el raloxifeno induce cambios conformacionales diferentes en el receptor según el tejido y el coactivador, lo que resulta en efectos agonistas o antagonistas. En células óseas, células hepáticas y en el sistema cardiovascular, el raloxifeno actúa como agonista de estrógenos y produce efectos protectores similares a los del estrógeno. En células glandulares mamarias y en el endometrio actúa como antagonista de estrógenos y bloquea la proliferación celular estimulada por estrógenos.

El efecto agonista en el hueso se produce a través de la unión a osteoblastos y osteocitos, lo que reduce la actividad de los osteoclastos y ralentiza la resorción ósea. Esto resulta en un aumento de la densidad mineral ósea, principalmente en la columna vertebral, y una reducción del riesgo de fracturas vertebrales. En el metabolismo lipídico, el raloxifeno reduce los niveles de LDL y lipoproteína a, sin afectar significativamente el HDL.

Farmacocinéticamente, el raloxifeno se absorbe rápidamente después de administración oral, pero tiene un marcado efecto de primer paso. La biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 2 por ciento, porque una gran parte se metaboliza en el intestino y el hígado a glucurónidos. La semivida de eliminación es de aproximadamente 27,7 horas, de modo que una dosis diaria es suficiente. La excreción es principalmente fecal, en menor medida renal.

Áreas de aplicación

• Tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica para reducir el riesgo de fracturas vertebrales
• Prevención de la osteoporosis posmenopáusica en mujeres con mayor riesgo de fractura
• Reducción del riesgo de carcinoma de mama en mujeres posmenopáusicas con mayor riesgo (aprobado en EE. UU., en Europa como indicación adicional)

El raloxifeno no está indicado para el tratamiento de síntomas climatéricos como sofocos, de hecho los sofocos pueden aparecer o intensificarse con raloxifeno. Tampoco para la terapia primaria de un carcinoma de mama existente; tamoxifeno o inhibidores de aromatasa son los fármacos establecidos para esto.

Dosificación y administración

Mujeres adultas posmenopáusicas: 60 mg de raloxifeno una vez al día por vía oral.

Inicio de la terapia: cuando esté indicado, lo antes posible después de la menopausia.

Duración del tratamiento: a largo plazo, normalmente varios años, reevaluación anual de la indicación y riesgos.

Administración: tomar con agua, independientemente de las comidas. Preferiblemente a la misma hora del día.

Comprimido olvidado: tomar tan pronto como se recuerde. Si la próxima dosis es pronto, omitir la dosis olvidada y continuar con el horario normal.

Calcio y vitamina D: se recomienda suplementación si la ingesta es baja, ya que el raloxifeno despliega su efecto óptimo solo con un aporte adecuado de calcio y vitamina D.

Insuficiencia renal: usar con precaución en caso de afectación moderada a grave, no se recomienda en insuficiencia renal grave. Insuficiencia hepática: contraindicado en afectación moderada a grave.

Importante: en caso de inmovilización prolongada (por ejemplo, operaciones mayores, hospitalización, encamamiento) interrumpir la terapia debido al mayor riesgo de trombosis.

Efectos secundarios

Muy frecuentes: sofocos (especialmente al inicio de la terapia), síntomas similares a los de la gripe, calambres en las piernas, edema periférico.

Frecuentes: dolores de cabeza, mareos, molestias gastrointestinales, erupción cutánea, cambios en la presión arterial, fatiga.

Ocasionales: trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, trastornos visuales, mastalgia (sensibilidad mamaria), migraña.

Raros a muy raros: trombosis venosa retiniana, accidente cerebrovascular isquémico (especialmente en mujeres con perfil de riesgo cardiovascular o enfermedades preexistentes, estudio RUTH), reacciones alérgicas graves, reacciones cutáneas incluyendo síndrome de Stevens Johnson (muy raro).

Riesgo de trombosis: aumentado significativamente (aproximadamente 2 a 3 veces), especialmente en los primeros meses de terapia. En mujeres con perfil de riesgo (obesidad, tabaquismo, antecedente de trombosis) no debe utilizarse raloxifeno.

En el estudio RUTH se observó un riesgo ligeramente elevado de accidentes cerebrovasculares fatales en mujeres con factores de riesgo cardiovascular o enfermedad coronaria establecida, por lo que los antecedentes cardiovasculares deben considerarse antes del inicio de la terapia.

Interacciones

• Cumarinas como fenprocumona, warfarina: el raloxifeno puede reducir ligeramente el efecto anticoagulante. Control del INR al iniciar o suspender la terapia con raloxifeno.
• Colestiramina: reduce la absorción de raloxifeno, mantener un intervalo mínimo de 12 horas en la administración.
• Otros estrógenos o preparados hormonales: no se recomienda debido a interacción farmacodinámica.
• Vacunas vivas atenuadas: no se requiere precaución especial.
• Anticonvulsivos: efectos teóricos en la absorción, generalmente no relevantes clínicamente.
• Hormonas tiroideas: normalmente sin interacción relevante.

Advertencias especiales

Embarazo y lactancia: contraindicado, ya que el raloxifeno puede tener efectos embriotóxicos y teratogénicos.

Mujeres premenopáusicas: no aprobado e insuficientemente investigado.

Niños: no aprobado.

Contraindicaciones: embarazo, lactancia, mujeres premenopáusicas, eventos tromboembólicos activos o previos (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, trombosis venosa retiniana), inmovilización prolongada, sangrado vaginal sin aclarar, insuficiencia hepática grave, insuficiencia renal grave, carcinoma de endometrio o mama en tratamiento activo, hipersensibilidad conocida.

Antes de la terapia: anamnesis detallada sobre riesgo de trombosis, enfermedades cardiovasculares previas, antecedentes de carcinoma de mama, examen ginecológico con mamografía, medición de densidad ósea (DXA), estado de calcio y vitamina D, valores de hígado y riñón.

Durante la terapia: control ginecológico anual con mamografía, reevaluación del riesgo de trombosis, medición de densidad ósea cada 1 a 2 años, vigilancia de síntomas cardiovasculares.

En caso de inmovilización prolongada (por ejemplo, operaciones mayores, hospitalizaciones, viajes de más de 4 horas): interrumpir la terapia 72 horas antes y algunos días después de la fase de inmovilización, reanudar después de la movilización.

Estilo de vida: dieta equilibrada con suficiente calcio (1000 a 1200 mg por día) y vitamina D (800 UI por día), actividad física regular, no fumar, consumo moderado de alcohol, profilaxis de caídas en caso de perfil de riesgo.

Capacidad de conducción: generalmente no afectada, usar precaución en caso de mareos o trastornos visuales.

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Preguntas frecuentes

Fuentes

• Gelbe Liste, perfil de sustancia activa Raloxifeno
• BfArM, Instituto Federal Alemán de Medicamentos y Productos Médicos
• Dachverband Osteologie (DVO)
• Directriz AWMF S3 para la profilaxis, diagnóstico y tratamiento de la osteoporosis
• Agencia Europea de Medicamentos, EPAR Evista