Regorafenib: multicinasa (ITK) en CCRm, GIST, CHC

Regorafenib (nombre comercial Stivarga) es un inhibidor multicinasa oral que inhibe múltiples tirosina cinasas implicadas en el crecimiento tumoral, la angiogénesis y la modulación inmunitaria. Aprobado en EE. UU. en 2012 y en la UE en 2013, se utiliza en cáncer colorrectal metastásico pretratado, tumores del estroma gastrointestinal (GIST) y carcinoma hepatocelular (CHC).

Regorafenib se considera tratamiento de reserva tras el fracaso de otras líneas sistémicas. Los estudios CORRECT (CCRm), GRID (GIST) y RESORCE (CHC) mostraron una mejora moderada de la supervivencia global, que en la práctica clínica debe contraponerse al perfil de toxicidad.

Mecanismo de acción

Regorafenib inhibe varias clases de cinasas con distinta selectividad:

• Cinasas de la angiogénesis: VEGFR1, 2, 3, TIE2
• Cinasas estromales: PDGFR alfa y beta, FGFR1 y 2
• Cinasas oncogénicas: KIT, RET, RAF, BRAF
• Cinasas inmunomoduladoras como CSF1R

Esta acción multidiana inhibe la neoangiogénesis tumoral, reduce el soporte estromal del tumor y ejerce un efecto antiproliferativo directo en células con oncogenes activados como KIT (en GIST) o vías RAF.

Regorafenib se metaboliza en el hígado por CYP3A4 a dos metabolitos activos (M-2 y M-5) que también contribuyen a la eficacia clínica.

Indicaciones

• Cáncer colorrectal metastásico (CCRm): tras fracaso de todas las líneas establecidas (fluoropirimidinas, oxaliplatino, irinotecán, anti-VEGF y anti-EGFR)
• Tumor del estroma gastrointestinal (GIST): tras fracaso de imatinib y sunitinib
• Carcinoma hepatocelular (CHC): tras tratamiento previo con sorafenib

Regorafenib no está autorizado en primera línea ni se ha establecido en combinación con quimioterapia.

Posología y administración

Dosis estándar: 160 mg una vez al día (4 comprimidos de 40 mg) durante 21 días, seguidos de 7 días de descanso. Cada ciclo dura 28 días.

Los comprimidos se toman a la misma hora, preferiblemente tras una comida ligera baja en grasas (menos de 600 kcal, menos del 30 % grasa). Una comida rica en grasa puede reducir la biodisponibilidad.

Modificación de dosis: ante toxicidad, reducción escalonada a 120 mg, 80 mg o menos. Algunos clínicos inician con un esquema de escalada (estudio REDOS) a 80 mg subiendo semanalmente para reducir toxicidad.

Visitas: semanales los 2 primeros meses, después cada 2 a 4 semanas, valorando reacciones cutáneas, hemograma, transaminasas, presión arterial y síntomas clínicos.

Efectos adversos

Muy frecuentes: síndrome mano-pie (HFSR), diarrea, fatiga, anorexia, hipertensión, mucositis, alteración de la voz (disfonía), elevación de transaminasas, elevación de bilirrubina, anemia, trombocitopenia.

Frecuentes: exantema, prurito, pérdida de peso, náuseas, vómitos, cefalea, temblor, fiebre, infecciones, proteinuria, hipotiroidismo, alteraciones de la cicatrización.

Poco frecuentes y raros: hepatotoxicidad hasta insuficiencia hepática, perforación gastrointestinal, fístulas, hemorragias graves, crisis hipertensiva, síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES), eventos tromboembólicos.

Síndrome mano-pie:

• Efecto adverso limitante de dosis más frecuente; suele aparecer entre 2 y 8 semanas
• Síntomas: enrojecimiento doloroso, hinchazón, ampollas, hiperqueratosis en manos y pies
• Prevención: calzado cómodo y blando, evitar puntos de presión, pedicura antes del tratamiento, cuidados regulares con cremas con urea
• Tratamiento: reducción o pausa, productos de cuidado, corticoides tópicos en casos graves

Hepatotoxicidad: control de transaminasas al menos cada 2 semanas en los 2 primeros meses; ante elevación marcada, pausar o suspender.

Interacciones

• Inhibidores fuertes del CYP3A4 (itraconazol, ketoconazol, claritromicina, ritonavir): aumento de niveles, reducción o evitar
• Inductores fuertes del CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenitoína, hierba de San Juan): caída de niveles, evitar si es posible
• Sustratos de UGT1A1 o UGT1A9 (irinotecán): riesgo de toxicidad aumentada
• Sustratos de BCRP (metotrexato, rosuvastatina): niveles elevados de la comedicación
• Anticoagulantes: mayor riesgo de sangrado, control del INR
• Vacunas vivas: contraindicadas

Consideraciones especiales

Embarazo: contraindicado. Anticoncepción fiable durante y al menos 8 semanas tras el tratamiento para ambos sexos.

Lactancia: contraindicada.

Cirugía: pausar regorafenib al menos 2 semanas antes de cirugía electiva por trastornos de cicatrización y riesgo de sangrado. Reanudar tras cicatrización completa.

Hipertensión: control regular de la TA, ajustar antihipertensivos si procede.

Función tiroidea: determinación regular de TSH; el hipotiroidismo es frecuente y fácilmente sustituible.

Comunicación con el paciente: el tratamiento es exigente, especialmente las primeras semanas. Una información honesta sobre posibles reacciones cutáneas, fatiga y trastornos digestivos ayuda a actuar a tiempo y a no abandonar el tratamiento por iniciativa propia.

Calidad de vida: los datos de los ensayos muestran que la calidad de vida se mantiene en muchos pacientes a pesar de la toxicidad, sobre todo con un manejo coherente de los efectos adversos.

Sustancias relacionadas

• Sorafenib, ITK precursor en CHC y CCR
• Sunitinib, otro multicinasa
• Dasatinib, inhibidor de BCR-ABL y SRC
• Fruquintinib, ITK VEGFR muy selectivo
• Sotorasib, inhibidor de KRAS G12C

Preguntas frecuentes

Fuentes

• EMA Stivarga (regorafenib) EPAR
• BfArM Instituto Federal Alemán de Medicamentos y Productos Sanitarios
• Guías AWMF oncología CCR, GIST, CHC
• Gelbe Liste monografía regorafenib